血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師
蕈狀肉芽腫(mycosis fungoides)/Sezary 症候群(Sezary syndrome)是一罕見的T-細胞淋巴癌，但卻是最常見的皮膚T細胞淋巴癌(cutaneous T-cell lymphomas)。其早期斑期病灶的臨床表現及病理變化，常很難和一些類似的發炎性皮膚病症作區分，即使有經驗的皮膚科醫師早期仍不易診斷，需長期追蹤病程，必要時必須重覆切片驗証，以避免誤診。
蕈樣肉芽腫好發於55~60 歲的男性。病人常表現為無症狀或搔癢性的微紅或紅褐色，大片的平或微凸起或白色的斑塊，出現於軀幹或四肢近端、陽光曝曬不到臀部、大腿之部位為主。這些病灶在常被診斷為慢性濕疹、乾癬、過敏反應或白斑，但在反覆治療(包括類固醇在內的各種外用藥)之後仍長年不癒。蕈狀肉芽腫之病情進展相當緩慢，過程中可觀察到病灶變大、新發的病灶、擴散或增厚成腫塊或腫瘤型態。
晚期的蕈樣肉芽腫則可能侵犯淋巴結、血液、及內臟器官。若患者表現紅皮症、伴隨大量異常淋巴細胞在血液中，則稱 Sézary 症候群。
皮膚的表皮細胞受到人類乳突狀病毒感染，在型態上除了產生扁平疣，也可能發生「尋常疣」(verruca vulgaris)。在少數幸運的案例中，這類的病毒疣雖然有可能在人體免疫力的運作下，將病毒消滅而自行消退，但更可能發生的情況是，病毒利用某些方式逃避免疫力的監控 (這點和癌細胞會逃脫免疫力的監控是很像的)，而讓疣狀組織得以長期存在，甚至逐漸擴散蔓延，或是傳染給周圍其它的人。而治療扁平疣與尋常疣有一種不錯的選擇，就是塗抹外用藥imiquimod(咪喹莫特/Aldara Cream/樂得美乳膏)，這是一種免疫調節劑，可刺激第七型類Toll受體(toll-like receptor 7, TLR7)，屬於類Toll受體致效劑(TLR agonist)，進而可以調節刺激皮膚的免疫反應，由自身的免疫系統來攻擊受到病毒感染的表皮細胞。
在早期階段的蕈樣肉芽腫，病變皮膚中的大多數免疫細胞是良性的，惡性T細胞僅佔了一小部分。相當一部分良性免疫細胞是反應性T輔助細胞1（Th1）細胞和表達干擾素γ（IFNγ）和細胞毒殺性CD8的T細胞，這些細胞具有在體外殺死自體惡性 T 細胞的能力，並且病變中有大量CD8 T 細胞者預後相對良好關，這表明早期疾病中的細胞免疫力的反應代表了自體對抗腫瘤的免疫反應能力，可以控制癌細胞群的能力。
局部外用5% imiquimod的乳膏，因為其本身為 Toll 樣受體 (TLR) 的激動劑增強細胞免疫力，改造人體免疫的反應，讓人體製造更多的干擾素（interferon）。 干擾素可以誘導皮膚T細胞淋巴癌的病變消退，這種腫瘤的消退與皮膚中 CD8的 T 細胞數量增加有關聯。
且局部外用5% imiquimod的乳膏已經被證明可以透過啟動細胞凋亡和活化，來輔助 T 細胞所介導的抗腫瘤作用。當其與 Toll受體致效劑結合後，imiquimod會活化核因子-κB，從而刺激促發炎的細胞激素（介白素-6/8）和先天免疫的其他成分的產生。此外，要特別注意imiquimod透過將促凋亡和抗凋亡的Bcl 因子，轉向為促凋亡的Bax 蛋白，以及刺激粒線體細胞色素C釋放至胞質溶膠中，進而活化caspase-9 和caspase-3，從而增加腫瘤細胞的自我凋亡。
過去曾有人使用5％的Imiquimod軟膏外用，來清除皮膚的原位鱗狀細胞癌；而imiquimod先前也成功地應用於原位治療來源於皮膚之黑色素瘤的治療。
發表於J Am Acad Dermatol . 2005 Feb;52(2):275-80.的研究，探討外用 5% Imiquimod軟膏治療表現為斑片和斑塊之第一至第2B期，侷限在皮膚的蕈狀肉芽腫的安全性和有效性。每週接受 3 次局部使用 5% Imiquimod軟膏的治療，持續 12 週。在治療前後對指標病變進行切片，並對最多 4 個治療病變進行 16 週的監測。結果在6 名患者中，有 3 名患者的指標癌症病變達到組織學上的癌細胞完全清除，且所有治療病變的臨床評分均有顯著的改善。而第四名患者的 4 個腫瘤病灶中有 2 個出現臨床反應。該研究的結論是，在這項初步的開放標籤研究中，外用 5% Imiquimod軟膏的治療其耐受性良好，組織學和臨床上的腫瘤反應率為 50%。
上面圖A這個患者左上下眼瞼和右鼻側壁有浸潤性蕈狀肉芽腫的斑塊，並伴隨不同程度的脫髮。 圖B，是患者局部外用 5% Imiquimod軟膏的治療 6 個月後，一年後的情況。在先前蕈狀肉芽腫的斑塊的區域，腫瘤完全消退，存在輕微的色素減退。
上面圖A這個患者之右踝部有硬化糜爛斑塊，並伴隨新發的蕈狀肉芽腫。 上面圖B是該病患局部外用 5% Imiquimod軟膏的治療 2 個月後。
上面圖A是這個患者之腹部復發的蕈狀肉芽腫。 上面圖B是該病患局部外用 5% Imiquimod軟膏的治療 6 個月後。
上面圖A是這個患者之右前手臂復發的蕈狀肉芽腫。 上面圖B是該病患局部外用 5% Imiquimod軟膏的治療0.5個月後。
屬於第一至第二期侷限在皮膚的蕈狀肉芽腫，早期的斑或斑塊之治療會以全身性紫外線 B 的光照射 為主。若是較厚的腫塊或腫瘤狀病灶，則可以考慮局部或之口服感光劑配合紫外線 A 光或電子束放射線治療。一般照光治療以一週二至三次的頻率開始為期 2~4 月的誘導期治療與鞏固期治療，再根據疾病對治療的反應逐步調低頻率至維持期治療，整個療程可能會持續數年之久。第三至第四期之疾病因血液、淋巴與內臟器官侵犯，可能需要加上全身性的用藥，如干擾素、 化療藥物等。由於早期局限於皮膚的蕈狀肉芽腫有效的局部治療方法其實是很有限的，讓其治療面臨到了挑戰。局部外用 5% Imiquimod軟膏的治療是一種局部 Toll 樣受體 (TLR) 激動劑，可以使用於治療尖銳濕疣、光化性角化病和淺表基底細胞癌。
局部使用 5% Imiquimod軟膏是反應性T輔助細胞1（Th1）介導免疫的強效刺激劑，讓Th1細胞會製造促發炎細胞激素，例如:介白素 2 (IL2)、干擾素-γ (IFN-γ) 和腫瘤壞死因子-β (TNF-β)。，包括干擾素 α、干擾素 γ 和 IL-12；增加自然殺手細胞活性；上調腫瘤壞死因子α的表達；並增強皮膚之朗格漢斯細胞的抗原呈現，另外會抑制Th2 介導的免疫中，抑制細胞產生抗發炎細胞激素，例如:IL-4、IL-5、IL-6、IL-10 和 IL-13；讓其表現出突出的抗皮膚惡性腫瘤的活性。研究也發現，局部使用 5% Imiquimod軟膏可以讓皮膚癌症的腫瘤微環境從 Th2 偏向T輔助細胞1（Th1）的轉變，刺激腫瘤特異性細胞毒殺性的免疫反應，所以可有效治療結節性和表淺性基底細胞癌，並且可能對惡性雀斑和皮膚黑色素瘤轉移具有治療活性。 而且也可以作為局部放射治療之外，蕈狀肉芽腫有效的局部治療有效替代方法，既可以作為單獨局部用藥，也可以作為口服bexarotene的輔助療法。然而，尚無隨機對照試驗評估局部外用 5% Imiquimod軟膏對蕈狀肉芽腫患者的安全性和有效性。值得進行一項隨機對照試驗，以確定該藥物在治療蕈狀肉芽腫各個階段中的安全性和有效性。
此外在施用imiquimod後，確實有助於抗腫瘤之免疫反應的活化，研究發現輔助性 T 細胞的數量就增加了近九倍，治療後細胞毒殺性的 T 細胞的活化也增加（而非活性細胞毒性 T 細胞反而會減少）。且腫瘤微環境中的調節性T細胞（Treg；CD4+FoxP3+）等會抑制抗癌免疫反應、進而促進腫瘤的發生和進展的壞免疫細胞會減少。當imiquimod治療6 個月後，發現調節性T細胞的數量在慢性發炎的黏膜中會顯著減少，支持imiquimod在先天抗癌免疫中的強化作用。
總之，imiquimod藥膏的外用治療可以透過活化輔助 T 細胞，如果同時搭配配製的個人化抗癌益生菌，更能誘導抗腫瘤反應，從而幫助蕈狀肉芽腫達到完全且持久的組織病理學緩解的目標。局部應用可以對腫瘤產生最大的效果，而不會產生明顯的全身性副作用。
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