血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師
乳癌是全球第二大常見癌症，也是癌症相關死亡的主要原因之一。2022年，全球有超過200萬例乳癌確診病例，死亡人數超過66.5萬3。雖然早期乳腺癌患者的生存率較高，但在確診為轉移性乳癌或病情惡化成轉移性乳癌的患者中，大約只有30%的人在確診後能夠存活超過五年。
HER2陽性乳癌是乳癌當中最具侵襲性的分子亞型，大約15%至20%的轉移性乳腺癌患者是由HER2基因的過度表達或基因擴增所驅動。儘管轉移性HER2陽性乳癌因為HER2標靶藥物的問世，確實大幅度改善轉移性HER2陽性乳癌的治療效果，但預後仍然不是太好。
目前治療轉移性HER2陽性乳癌的先發投手，當屬於歐洲紫杉醇加上trastuzumab搭配Pertuzumab的HER2雙標靶，然而大多數患者在接受HER2雙標靶的一線治療後會在兩年內病況出現惡化。此外，大約有三分之一的患者於歐洲紫杉醇加上trastuzumab搭配Pertuzumab的HER2雙標靶之一線治療，後因為疾病惡化或死亡，在一線治療失敗後並無法或無緣繼續接受後續的治療。
縱使如此，而歐洲紫杉醇加上trastuzumab搭配Pertuzumab的HER2雙標靶作為一線標準治療方案，已經縱橫了超過十年。
Trastuzumab deruxtecan(優赫得/T-Dxd)是一種針對HER2的標靶性之抗體藥物複合體 (Antibody Drug Conjugate, ADC)，該藥物由三個部分所組成：
(1)人源化抗HER2之IgG1單株抗體(monoclonal Antibody)，其胺基酸序列與trastuzumab相同；以共價鍵結合至
(2)拓撲異構酶I (topoisomerase I) 抑制劑-DXd(deruxtecan)，DXd是一種exatecan衍生物；中間是由
(3)四胜肽可裂解的連接子做連結。
ENHERTU抗體藥物複合體在血漿中呈現穩定的狀態。當ENHERTU的抗體結合腫瘤細胞表面上的HER2之後，trastuzumab deruxtecan即會發生內化作用而進入癌細胞，在細胞內經癌細胞高度表現的溶酶體酵素對連接子進行裂解，進而釋放出具細胞膜穿透性的化療藥物DXd，引起癌細胞內的DNA損傷，最後讓細胞凋亡。DXd是一種exatecan衍生物，效力比irinotecan(治療大腸癌的化療藥物)的活性代謝物SN-38高出約10倍。
一項名為DESTINY-Breast09的研究，試圖探討T-DXd搭配Pertuzumab作為轉移性HER2陽性乳癌的第一線治療，是否可以相較於傳統的歐洲紫杉醇加上trastuzumab搭配Pertuzumab的HER2雙標靶之一線治療方案，更能夠改善HER2陽性乳癌的疾病控制時間?
DESTINY-Breast09（簡稱DB09）的研究是全球首次對比傳統的歐洲紫杉醇加上trastuzumab搭配Pertuzumab的HER2雙標靶之一線治療方案的國際多中心、第三期之臨床試驗，其目的在評估優赫得（劑量為5.4 mg/kg）單獨使用、或是優赫得搭配Pertuzumab，以及歐洲紫杉醇加上trastuzumab搭配Pertuzumab（THP，目前公認最佳的先發投手處方）互相比較，用於HER2陽性轉移性乳癌的第一線治療上之安全性和療效。
全球有284個研究中心共招募了1157例患者，按照1:1:1的比例分為優赫得搭配安慰劑組、優赫得搭配Pertuzumab組和THP治療組。研究按照既往治療（新發轉移性疾病與早期疾病惡化）、荷爾蒙受體的狀態和PIK3CA基因突變狀態進行分層。該研究的主要終點是獨立中心審查委員會（BICR）評估的疾病控制時間。次要的研究終點包括研究者評估的疾病控制時間、總體生存期、腫瘤客觀緩解率、腫瘤緩解的持續時間、藥代動力學和安全性。
DB09研究的中期分析結果如下:
與THP(歐洲紫杉醇加上trastuzumab搭配Pertuzumab)相比，如果使用優赫得搭配Pertuzumab作為HER2陽性轉移性乳癌患者的第一線治療方案，在疾病控制時間方面取得了具有高度統計學上有意義且有臨床意義之重大的改善。
在所有預先設定的患者亞組中，使用優赫得搭配Pertuzumab治療方案的患者均顯示出最好的疾病控制時間方面上的改善。在此次計畫的中期分析時，總體生存期這一關鍵次要研究終點的資料尚未達成熟可分析之階段。不過，中期總體生存期的資料顯示，與THP方案相比，使用優赫得搭配Pertuzumab治療方案已早期=就呈現出優於THP方案的趨勢。此外，評估優赫得單一療法方案與THP方案對比的第二組試驗，目前尚未解盲，將繼續進行直至完成最終的疾病控制時間方面分析。
目前優赫得核准用於HER2陽性轉移性乳癌患者的適應症，主要是根據DESTINY-Breast03研究的結果，該藥物已經在全球75多個國家獲准可以用於HER2陽性乳癌患者的二線治療。適用於不可手術切除或轉移性HER2陽性（IHC 3+或ISH+）乳癌成年患者，這些患者既往已經接受過基於抗HER2標靶藥物的方案，無論是在轉移乳癌階段，還是在術前輔助或術後輔助治療階段，並且在進行輔助治療期間或完成治療後六個月內就出現疾病復發。
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