大腸直腸癌中，最常見的基因突變位點是KRAS基因突變。
研究顯示，晚期大腸直腸癌中有KRAS 基因突變的比例大約有 30%。
近幾年來，針對微衛星狀態高度不穩定（MSI-H）、HER-2 基因擴增、BRAF 基因突變等，特殊突變位點的標靶或免疫藥物的研發，以及相關臨床試驗都有重大突破，而且有相對應的標靶藥物已經用於臨床實務。
其中對於 KRAS 突變的晚期大腸直腸癌，目前仍然無標靶藥物，臨床上的需求極大。
在晚期大腸直腸癌的KRAS基因突變中，有97%的KRAS基因突變發生在12號或13號氨基酸的殘基，包括G12C、G12D、G13D等，其中KRAS G12C 突變雖然僅僅是 KRAS 基因突變的 8-9%，屬於小眾比例，但攜帶有這種KRAS G12C突變的患者，預後比較差，而且對於晚期大腸直腸癌的標準療法，很容易產生抗藥性，一旦歷經了化療或免疫治療的失敗，其後的治療選擇空間相當狹隘。
因此針對晚期大腸直腸癌的KRAS基因突變的標靶藥物，成功研發和應用，將會為臨床實務面上，帶來十足的進步和改變。
2022年 ESMO (歐洲腫瘤內科學會)年會上，所報告的 KRYSTAL-1臨床試驗， 研究結果證實KRAS G12C 的抑制劑- Adagrasib作為實KRAS G12C 的標靶藥物之有效性。
從作用機制角度去分析，根據 BRAF 突變型之晚期大腸直腸癌的標靶治療發展過程中，透過“EGFR訊號通路的全阻斷”，使用上游之EGFR阻斷，搭配下游之BRAF的標靶藥物。
KRAS G12C突變是晚期大腸直腸癌的驅動性突變，發生率為3-4%的晚期大腸直腸癌，且是EGFR標靶藥物cetuxiamb治療大腸直腸癌的重要之不良預後的標誌。
Adagrasib是一種高度選擇性的KRAS G12C的標靶藥物，有共價抑制劑的作用，可以用不可逆的方式，去選擇性結合KRAS G12C，將其鎖定在”非活性”的狀態，使KRAS G12C致癌功能關閉。
通過優化可以維持Adagrasib 其抑制的功能，Adagrasib且具有較長的半衰期（23小時）、劑量依賴性的藥物代謝與動力學，以及Adagrasib具備有比較好的中樞神經系統滲透性，對腦轉移有助益。
KRAS G12C的持久抑制，在晚期大腸直腸癌的中是非常重要，因為訊號通路對KRAS的回饋，會再啟動其對產生了cetuxiamb治療大腸直腸癌的易感性。
臨床前資料的數據顯示，EGFR/KRAS G12C聯合，起到雙重阻斷，更進一步加強對KRAS依賴性訊號的抑制，並克服適應性的回饋以提高療效，為晚期大腸直腸癌的KRAS突變的治療，提供了合理的共同標靶治療的策略。
異曲同工之妙的是，首先使用 KRAS G12C抑制劑Adagrasib ，進而導致了KRAS 的狀態，處於失去活性的階段，同時合併cetuxiamb抑制細胞膜外之EGFR 受體的活性，進行給予對上游之EGFR的阻斷。
所以，合併EGFR/KRAS G12C的雙標靶治療，進一步可以優化KRAS G12C的標靶藥物其對抗晚期大腸直腸癌的效力，讓雙劍合璧展露出良好的療效和耐受性。
KRYSTAL-1（NCT03785249）是一項多隊列的第1/2期臨床試驗，該研究目的在評估Adagrasib對KRAS G12C突變的晚期實體癌患者的安全性和有效性。而對KRAS G12C突變的大腸直腸癌的第二種治療選擇就是Adagrasib。包括 Adagrasib（早晚600 mg）單一藥物的治療組、以及Adagrasib 合併cetuxiamb（cetuxiamb首劑量是400 mg/m2，之後每周給予 250 mg/m2，或是給予藥物治療前，每兩周給予500 mg/m2）的合併治療組。
KRYSTAL-1臨床試驗結果如下:
截至2022年6月16日，有44名患者接受了Adagrasib的單一藥物治療，32名患者接受了Adagrasib與cetuxiamb的合併治療。
在Adagrasib單一藥治療組之中位追蹤時間為20.1月，中位年齡為59歲，50%為女性，先前重度全身治療，52%和48%分別為ECOG PS 0和1。
在43為可以評估（研究者評估）療效的患者中，腫瘤客觀緩解率為19%，疾病控制率為86%。中位治療有效時間為4.3 個月，中位疾病控制生存期（PFS）為5.6 個月。
Adagrasib與cetuxiamb的合併治療組之中位追蹤有17.5月，中位年齡為60歲，53%為女性， 44%和56%分別為ECOG PS 0和1。在28例可評估（研究者評估）療效的患者中，腫瘤客觀緩解率為46%，疾病控制率為100%。中位治療有效時間為7.6 個月，中位PFS為6.9 個月。
第1-2級和3-4級治療相關的不良事件（TRAEs）分別發生在Adagrasib單藥治療組中59%和34%的患者身上，而分別有84%和16%的患者發生在Adagrasib與cetuxiamb的合併治療中。沒有發生第5級TRAE。
Adagrasib作為單一藥物治療，或者與cetuximab合用，確實顯示出良好的耐受性。在過去已經接受過重度治療的KRAS G12C突變的晚期大腸直腸癌患者中，KRYSTAL-1臨床試驗結果可以看出Adagrasib單一藥物治療，或是與cetuximab合用，都具有潛力的臨床療效，其中Adagrasib與cetuxiamb的合併治療，中位治療有效時間及疾病控制的反應更為持久。
目前，Adagrasib的合併治療，用於治療KRAS G12C突變大腸直腸癌的第3期臨床試驗-KRYSTAL-10（NCT04793958）正在進行中，讓我們拭目以待。
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