磷酸肌醇-3-激酶 (PI3K) 通路是人類癌症中最常被激活的訊號通路。因此，已經開發了許多針對該途徑的癌症標靶藥物PI3K 抑制劑。
然而，由於癌症標靶藥物PI3K 抑制劑，例如: Alpelisib（阿培利西）(商品名Piqray，愛克利）有一定的毒性，以及癌症標靶藥物PI3K 抑制劑無法有效地將途徑下調至治療腫瘤所需的水平，大多數的癌症標靶藥物PI3K 抑制劑都沒有開發成功。
導致部分癌症標靶藥物PI3K 抑制劑無法下調PI3K訊號通路的部分原因，是因圍內在的適應性反應，也稱為補償性機制或反饋循環，導致抑制PI3K訊號通路後又重新啟動PI3K訊號通路，讓這些化合物的有效性不佳。此外，癌細胞的可塑性於癌症標靶藥物PI3K 抑制劑抗藥性中有著潛在的作用。
PI3K訊號通路在調控癌細胞的生長、存活、增殖、運動和血管生成等生物過程中發揮核心作用。該通路的過度啟動與腫瘤進展有關，是人類癌症中最常見的訊號通路異常。茲將PI3K標靶藥物之抗藥性機制列舉如下:
癌細胞會透過維持或重新建立PI3K訊號通路的激活，或是透過誘導替代的信號通路，來逃避標靶藥物造成的PI3K訊號通路的下調。
在一些情況下，抗藥性的發展可能是由於 PTEN基因表達的喪失，或是RSK3/4、PIM、AXL、FOXM1、NOTCH、c-MYC、PDK-1-SGK1、SGK3 和 CDK4/6 、KRAS等基因的表達突變所引起。然而，在某些情況下，PI3K訊號通路的下調可能導致內在補償機制，最終結果是癌細胞存活。這些補償機制也可以稱為反饋循環或自體適應反應。
為了將來自細胞外環境的刺激準確地轉化為適當的轉錄輸出，訊號通路受到多種補償機制的嚴格調節，這些機制可以有效地下調或上調訊號通路的強度。維持這種緊密平衡作用的機制也被保留在癌細胞中，但在大多數情況下，有致癌驅動基因突變時會降低平衡作用機制反應。然而，上述的反饋循環會在標靶藥物抑制後再次被激活或解除對平衡作用機制的抑制，導致訊號通路重新又啟動，最終治療抗藥性產生。
短期治療可能會導致這些反饋循環的激活，隨後會降低總體治療的反應率，但長期給藥可能會導致癌細胞獲得抗藥性基因的突變。
荷爾蒙受體陽性的乳癌之內分泌治療證明是與 PIK3CA 突變有密切相關 ，通過過度活躍的突變或訊號通路之成分的上調，增強 PI3K 訊號通路會驅動內分泌治療有抗藥。此時用mTOR 抑制與荷爾蒙治療結合可以提供了顯著的抗腫瘤活性 。
傳統荷爾蒙治療後會影響PI3K 訊號通路的，PI3K標靶藥物同樣可以促進荷爾蒙受體的活性，從而導致對 PI3K標靶藥物治療的適應性及抗藥性，研究認為是部分抗藥基因的表達增強導致荷爾蒙受體活性的增加和PI3K標靶藥物治療敏感性降低。
抗藥性機制是基於訊號通路的內在變化，導致 PI3K 訊號通路或參與維持細胞增殖的輔助途徑被重新激活。然而，與訊號通路有關之酵素的下調也會導致產生特殊的轉錄程序，從而產生“抗藥性”的癌細胞群。與原發性抗藥性相反，這是腫瘤細胞為了在治療時短暫存活但不是為了增殖的狀態。然而，它們可以提供緩慢致瘤性的循環癌細胞的儲存庫，從中可以進化出有適應治療之抗藥性機制的二級遺傳機制。新的證據表明，這些細胞不僅是對標靶治療、而且也是對免疫治療產生繼發性抗藥性機制的核心。
而這種癌細胞的保護措施已被證明與癌細胞的表型轉換有關，通常將此稱之為細胞可塑性，由上皮性腫瘤進展到間質性的狀態。這種上皮-間質轉化 (EMT) 長期以來一直與化療之抗藥性機制有關。最重要的是，這種抗藥性狀態在停藥後是可逆的，部是由驅動抗藥性機制的基因突變所導致。這種情況的另一個證明論據是觀察到使用表觀遺傳抑制劑，例如組蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制劑或溴結構域和額外末端結構域 (BET) 的抑制劑，與PI3K標靶藥物合併在臨床前治療模型中是有效的可以逆轉抗藥性。
處於於選擇性PI3K標靶藥物治療壓力下的癌細胞，可以進入抗藥性的狀態，類似於被稱為”滯育的保守生存”的進化策略。滯育指的是一種可逆的環境誘導狀態，這種作用已被證明是由 mTOR 蛋白所部分調節的。
PI3K 訊號通路在幾乎所有癌症類型中都有過度激活，PI3K訊號通路的重新激活在癌細胞增殖和存活中起關鍵作用。PI3K標靶藥物治療後導致癌細胞內在的適應性反應，這些反應在治療後會重新建立PI3K 訊號通路的激活，導致PI3K 訊號通路沒有被充分抑制，進而導致癌細胞進展。此外，由細胞的可塑性或滯育樣機制的變化也會導致的藥物抗藥性的建立，都進一步限制PI3K標靶藥物治療的抗腫瘤特性。這不僅強調了增加對 PI3K 訊號通路傳導的複雜性，而且極大地支持了使用特定組合來克服這些抗藥性機制的證據。
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