血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師
一名 49 歲男性罹患了無法手術的膽管癌(臨床屬於第3B期)，患者的療效。儘管患者其後接受化療但腫瘤最初並未縮小，於是改接受放射治療和質子治療，後來患者的腫瘤標記顯著下降，腫瘤控制趨於穩定。但隨後，患者接受了為期6 年的CIK細胞治療(也就是細胞激素誘導的殺手細胞治療)共 52 次，合併高劑量維生素 C 的治療(每週靜脈注射70克維生素C)。患者的腫瘤因此而漸漸縮小，並且在患者確診膽管癌後癌症狀況一直保持穩定，已經持續7年10個月，且未腫瘤復發。這些結果證實，在放射治療和質子治療之後，合併應用CIK細胞療法和高劑量靜脈注射維他命C，可能有助於長期抑制和根除患者的癌細胞，患者因此獲得了良好的長期腫瘤控制的療效，且未出現復發。
由於膽管癌在診斷時經常是已經晚期，因此往往無法進行手術切除，因此預後非常好。美國FDA於2022年9月2 日正式核准Durvalumab可以用於治療局部晚期/無法進行手術切除或轉移性的膽管癌（包括肝內膽管癌、膽囊癌、肝外膽管癌）成人患者。
該項核准的適應症的立論基礎主要來自臨床試驗TOPAZ-1 (NCT03875235) 的療效資料。TOPAZ-1 研究是一項隨機化、雙盲、安慰劑對照的多中心臨床試驗，共收錄了685例既往未接受過系統治療、且已經有組織學確診的、局部晚期不可切除的或轉移性膽管癌患者。
該試驗收錄患者以1：1隨機接受以下治療：
實驗組-Durvalumab 1500 mg Day 1/化療: Gemcitabine 1000 mg/m2 + 順鉑 25 mg/m2 day 1，8，每21天為一個療程，最多使用8個療程。然後接續Durvalumab 1500 mg 每4周給藥1次。PD-L1免疫檢查點抑制劑藥物Durvalumab或是安慰劑可持續使用，直至疾病惡化或出現不能耐受的毒性。如果患者臨床穩定並且有獲益，則經過研究者確定後，允許疾病惡化後繼續用藥。
對照組-安慰劑 Day 1/化療: Gemcitabine 1000 mg/m2 + 順鉑 25 mg/m2 day 1，8，每21天為一個療程。然後接續安慰劑 每4周給藥1次。
主要療效評估的終點是總體生存期。與對照組相比，Durvalumab治療的實驗組患者的總體生存期方面，出現有統計學意義的改善。中位總體生存期分別為：Durvalumab治療組為12.8個月，單純只給化療的對照組只有 11.5 個月（HR 0.80； p=0.021 ）。中位無疾病惡化的生存期分別為：Durvalumab治療組為 7.2個月，單純只給化療的對照組只有5.7 個月。
研究者評估的腫瘤客觀緩解率分別為：Durvalumab治療組為27%，單純只給化療的對照組只有19%。患者最常見（≥20%）的副作用是疲憊、噁心、便秘、食慾下降、腹痛、皮疹和發熱。
關於Durvalumab治療組的推薦劑量：
體重≥30kg的患者，Durvalumab使用 1500 mg， 每3周給藥1次，聯合化療:Gemcitabine和順鉑；隨後 Durvalumab 1500 mg接續使用，每4周給藥1次，直至疾病惡化或出現不能耐受的毒性。
體重＜30kg的患者，Durvalumab劑量使用20 mg/kg， 每3周給藥1次，聯合化療:Gemcitabine和順鉑；隨後 Durvalumab 1500 mg接續使用，每4周給藥1次，直至疾病惡化或出現不能耐受的毒性。
膽管癌的腫瘤微環境主要是受到發炎細胞和大量免疫細胞（包括T淋巴細胞、B淋巴細胞、巨噬細胞、嗜中性球和NK細胞）所調控。這些免疫細胞在辯別癌細胞和正常細胞之間的細微差異方面上，發揮了關鍵的作用。透過這種識別，它們會向免疫系統的關鍵組成部分之T淋巴細胞發出信號，啟動和調節適應性的免疫反應，從而促進免疫監視和潛在的腫瘤控制。
CIK 細胞是一群兼具有 T 細胞和 NK 細胞混合表型的異質免疫效應細胞。將人類周邊血液的單核細胞與干擾素 (IFN-γ)、抗 CD3 抗體、基因重組人類 IL-1 和 IL-2 於離體外共同培育而產生CIK。
CIK 細胞會獨特地表現出其不受到主要組織相容性複合體 (MHC)的限制級可以靶向腫瘤，所以可以降低同種異體的免疫反應性，並且CIK能夠攻擊各種癌細胞。在體外培養CIK細胞過程中，CIK細胞分泌多種細胞因子，活化包括:巨噬細胞、NK細胞、CD8+T細胞的細胞毒殺的活性，所以可以直接抑制腫瘤細胞的生長，促進間接的免疫殺傷作用。
此外CIK細胞會誘導癌細胞凋亡的基因啟動和誘發身體抗腫瘤基因的表達，發揮細胞毒殺活性並促進腫瘤細胞凋亡。其殺傷腫瘤作用主要是透過黏附分子淋巴細胞功能相關抗原1/同源配體細胞間黏附分子1（LFA-1/cam-1）與癌細胞上的抗原相結合的機制。這因此會促進 MHC-I 或 MHC-II 分子的表達，從而增強腫瘤細胞的抗原呈現、活化、識別，而直接免疫殺傷。
大量研究已證實CIK細胞療法對多種癌症有效，包括肺癌、腎癌、乳癌、胰臟癌和肝癌、大腸癌。
在肝癌的研究中，CIK細胞療法已被證實可降低肝癌術後的復發率並提高存活率，尤其是在肝癌手術切除術之後給予16次CIK細胞療法。一項3期的隨機對照試驗更進一步確認，CIK細胞療法可增強肝細胞癌患者的免疫功能，進而降低復發率。值得注意的是，在接受肝細胞癌根治性治療的患者中，輔助CIK細胞之免疫療法，可以顯著顯著提高了無復發生存率和總生存率，這種改善也能持續超過5年。在胃癌研究中，CIK細胞療法合併化療，可以相較於單獨化療，更能顯著改善病患的存活率、並降低死亡風險，且CIK細胞療法的治療頻率越高，治療效會益越大。
此外，研究發現，靜脈注射高劑量維他命C可選擇性地產生過氧化氫，當維他命C進入癌細胞內會誘導氧化反應，進而損害癌細胞，同時進入正常細胞內產生抗氧化反應而保護正常組織。這種機制會消耗煙醯胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 和三磷酸腺苷，從而擾亂癌細胞的代謝並誘導細胞死亡。進入癌細胞內會誘導氧化反應 還能抑制上皮-間質轉化 (EMT)，透過增加 α-微管蛋白的乙醯化而改變微小管動力學，並促進腫瘤基質中膠原蛋白的合成，從而共同抑制癌症的生長和轉移。這些維他命C的多標靶作用，加上其低毒性，凸顯了其作為癌症輔助療法的潛力。
然而，CIK細胞療法多年來已顯示出作為癌症治療方法的潛力。發表於Korean J Clin Oncol. 2024 Dec 31;20(2):84–87.的這篇研究報告，首次顯示使用細胞激素誘導的殺手 (CIK) 細胞治療搭配高劑量維他命C療法，治療膽管癌之成功有效案例。
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