血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師
著名臨床試驗KEYNOTE-177和CheckMate 8HW的研究結果，免疫檢查點抑制劑，無論是抗單一PD-1免疫檢查點抑制劑藥物，還是PD-與CTLA-4免疫檢查點抑制劑合併治療方案，均已成為微衛星高度不穩定狀態（簡稱MSI-H）或錯配修復蛋白缺陷（簡稱dMMR）的轉移性大腸直腸癌患者的第一線標準治療。與化療相比，免疫治療在總體療效上呈現顯著優越的成績，但臨床中總是有10%~30%的患者免疫治療會沒效果，在治療早期即出現疾病進展，即所謂原發抗藥性。如何找出並應對這一群體，正成為研究實務的困難點。
原發與繼發性抗藥的區分:
在免疫治療的語境中，原發性抗藥指患者在治療早期（通常為前幾個月）的腫瘤未能獲得客觀緩解或疾病穩定；而繼發性抗藥則表現為經過一段時間疾病控制後（通常為超過6個月），腫瘤再次出現廣泛性的惡化。目前，這兩類性抗藥發生的潛在機制尚未完全清楚。
但區分原發與繼發性抗藥前的首要任務，就是排除判斷錯誤與腫瘤假性進展
當患者早期就出現疾病病情惡化時，首要任務是排除MSI-H/dMMR判斷的錯誤以及腫瘤假性進展。在CheckMate 8HW研究中，大約有11.5%最初被認定為MSI-H或dMMR的腸癌患者，經中心實驗室覆審最後被確認其實是微衛星穩定狀態（MSS）及MMR功能正常。因此，當懷疑原發性抗藥時，有必要再行確認MSI-H或dMMR，有必要使用兩種檢測互補的方法，即免疫組織化學和聚合酶鏈式反應(PCR)或次世代基因定序，以避免誤診MSI-H/dMMR。如果結果不一致，可以轉診至專家判斷。
此外，大約10%的患者在治療早期出現腫瘤假性進展，特別是接受抗PD-1/PD-L1單一免疫檢查點抑制劑藥物時。如果影像學檢查發現腫瘤有所惡化，但臨床病情卻是改善、並且抽血之腫瘤標記（尤其是癌胚抗原/CEA）數值穩定甚至下降，應該慎重考慮腫瘤假性進展的可能。
而在KEYNOTE-177研究中，攜帶RAS基因突變的患者使用pembrolizumab單一免疫檢查點抑制劑藥物，並未獲得疾病控制時間延長之勢。相比之下，CheckMate 8HW研究中發現nivolumab與ipilimumab雙重免疫檢查點抑制劑藥物，在所有亞組均保持一致的疾病控制時間延長之勢，甚至勢RAS基因突變的患者及肝、肺、腹膜轉移患者。
除了上述所提及的因素外，目前尚無其他任何因素能夠可靠地預測免疫檢查點抑制劑藥物的抗藥性，但已有研究提示可能與以下因素是有相關：
- 腫瘤突變負荷（TMB）偏低者容易有抗藥
- 腫瘤治療的反應僅為達到疾病穩定標準，有繼發性病情惡化的風險。
- 部分屬於MSI-H/dMMR的腫瘤其實是存在著免疫抑制性的微環境，調節性T細胞、骨髓源性抑制細胞及腫瘤相關巨噬細胞呈現豐富聚集的狀態。
- 抗原呈遞機制的缺失或下調，導致細胞毒殺性T淋巴細胞無法辨識腫瘤細胞。
目前對於家族性（如:Lynch症候群）與散發性MSI-H/dMMR的癌症，在免疫檢查點抑制劑藥物的敏感性上是否存在有差異，還是不清楚。
未來鑒於nivolumab與ipilimumab雙重免疫檢查點抑制劑藥物在許多研究的各亞組中均顯示出其優越性，儘管nivolumab與ipilimumab雙重免疫檢查點抑制劑藥物的毒性增加，雙重免疫檢查點抑制劑藥物方案仍然是為更穩當的治療選擇。
MSI-H/dMMR轉移性大腸癌，免疫治療已經徹底改變了目前臨床的格局，但原發抗藥性的挑戰依然存在。結合臨床秉憲與分子基因的特徵，有助於準確鑒別判斷錯誤與腫瘤假性進展，合理選擇單藥或雙重免疫檢查點抑制劑藥物方案，是目前的做法。
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