血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
HER2陰性/荷爾蒙受體陽性的乳癌女性患者，對於術後輔助治療是否有效，術後復發風險是否真正能夠被降低，是臨床上關心的問題。近年來，無侵襲性疾病的存活期（亦即iDFS）是目前普遍被藥物監管機構認可，用於評估新藥在術後輔助治療是否有療效的重要指標。
在癌症的臨床試驗，研究設計中的主要終點是必須要在“臨床獲益的明確性”、“研究實施的可行性”、“研究結果解讀的可靠性”之間取得平衡。一般來說，整體生存時間（亦即OS）常被視為癌症治療是否能夠幫助到病患的“黃金標準”。
但在HER2陰性/荷爾蒙受體陽性的乳癌女性患者，尤其其病程相對長、復發與死亡事件大多發生較晚，若將OS作為主要研究的終點，往往需要有更長的追蹤時間才能累積足夠的事件數，才能獲得OS的成熟數據。這也會衍生兩個直接問題，首先，研究結果的產生會明顯地延宕，可能造成有效方案未能告儘早嘉惠患者；其二，隨著癌症復發後的治療選項，不斷推陳出新且療效持續改善中，所以OS的結果很容易被後線治療的差異所稀釋或遮蔽，使得研究藥物在術後輔助治療階段是否真能減少風險的效應更難以被辨別。
而iDFS（Invasive Disease-Free Survival，無侵襲性疾病的存活期）是評估癌症（特別是乳癌）治療效果的關鍵指標，指從隨機分組或手術治療開始，直到發生任何包含所有局部、區域或遠處的「浸潤性」癌復發。不單指原癌處，也包括對側乳房或其他器官出現的新癌、以及第二原發癌、或因任何原因死亡的期間。iDFS常作為臨床試驗評估新型標靶或化療藥物效能的主要終點。在臨床研究中，多項具有里程碑意義的乳癌術後輔助治療的研究，紛紛以iDFS為主要研究終點，並取得重要的結論：例如TAILORx研究則是借助iDFS的評估，證實21基因表達評分的晶片檢測，在指導HER2陰性/荷爾蒙受體陽性的早期乳癌患者是否能夠豁免化療方面有其臨床的價值。iDFS是乳癌術後輔助治療的研究中更加貼近臨床可接受的目標、更符合研究可行性的指標。能夠更早判斷復發風險是否因研究藥物的介入被有效降低，並為乳癌術後輔助治療藥物是否能夠轉化更長期的存活，提供了更早期且有力的證據鏈支撐。
因此，乳癌術後輔助治療的研究迫切需要一個既能更早反映療效、又儘量不會受到後續治療干擾的替代終點。在這一背景下，iDFS慢慢被廣泛採納，iDFS所定義的事件不僅覆蓋局部、區域及遠處侵襲性癌症的復發，還納入對側侵襲性的乳癌、第二原發侵襲性惡性腫瘤及任何原因的死亡。與OS相比較，iDFS所定義的事件通常出現得更早、並與疾病復發的關係更為直接，因而能夠在較短的追蹤時間內掌握術後輔助治療對侵襲性乳癌的局部復發與乳癌的遠處轉移等關鍵事件，對預後的影響。
NATALEE 是一項關鍵的臨床第三期試驗，研究 Kisqali (ribociclib/擊癌利) 併用荷爾蒙療法用於早期乳癌患者的療效。這項試驗的成功促使 美國 FDA 於 2024 年 9 月核准 將 ribociclib 用於HER2陰性/荷爾蒙受體陽性的乳癌女性早期乳癌（第二期和第三期）、且具有中、高度復發風險患者的輔助治療。
第三期臨床試驗NATALEE，該研究將iDFS設為主要的終點，聚焦在侵襲性乳癌的局部復發與乳癌的遠處轉移等最會影響治癒機會的事件，使得研究能夠在相對短的追蹤期內，更敏感地去評估術後輔助Kisqali (ribociclib/擊癌利) 併用荷爾蒙治療對乳癌復發風險的控制效果。
NATALEE研究最新的5年追蹤結果顯示，Kisqali併用荷爾蒙治療的輔助治療方案帶給患者持續且具有臨床意義的iDFS之延長：在總體族群中，相較對照組，Kisqali併用荷爾蒙治療的輔助治療方案帶給患者之疾病復發的風險更降低28.4%（HR=0.71）。與傳統荷爾蒙治療的輔助治療相比較，兩組的5年iDFS分別為85.5%與 81.0%；而且在各關鍵的次族群（N+/N0、Ⅱ期/Ⅲ期、停經前/停經後）的次族群，對於iDFS之延長的趨勢一致；亞裔人群中，Kisqali併用荷爾蒙治療的輔助治療組的5年iDFS率為85.9%，相較於對照組，其復發風險再減少35.3%。
NATALEE研究5年總體族群之iDFS結果
NATALEE研究中各次族群5年的iDFS數據
同樣地在HER2陰性/荷爾蒙受體陽性的女性早期乳癌輔助治療領域，第三期臨床試驗monarchE研究也是採用iDFS作為主要終點，其收錄的足群聚焦於淋巴結陽性的高復發風險之患者。長期追蹤顯示，對於腋窩淋巴結≥4個陽性，或腋窩淋巴結有1-3個陽性、且細胞惡性度第3級和/或腫瘤大小≥5 cm的患者，Kisqali併用荷爾蒙治療的術後輔助治療方案達到iDFS方面之統計學上有顯著的差異，風險比為0.726；然而，對於腋窩淋巴結1-3個陽性，且Ki-67指數≥20%，同時腫瘤細胞惡性度分級<3級且腫瘤大小<5 cm的患者，abemaciclib併用荷爾蒙治療的術後輔助治療方案則未達到iDFS方面之統計學上有顯著的差異。在此基礎上，一項基於匹配調整之間接比較的研究分析提出了新的證據：在平衡NATALEE與monarchE兩項試驗基線差異後，與abemaciclib併用荷爾蒙治療的術後輔助治療方案相比，Kisqali併用荷爾蒙治療的術後輔助治療方案在iDFS方面呈現出更好的趨勢（HR約0.9），雖然該研究並非直接“頭對頭”的試驗，其結果指出在風險特徵相近的人群中，兩種CDK4/6抑制劑方案的iDFS成績上，可能存在有所差異，值得在更進一步驗證。
平衡人群基線的差異後，Kisqali併用荷爾蒙治療的術後輔助治療方案，相較于abemaciclib併用荷爾蒙治療的術後輔助治療方案，在iDFS的復發風險降低方面呈現更佳的趨勢
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