血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
臨床試驗NATALEE以前瞻性設計的研究，突破了既往臨床將淋巴結陽性（N+）與高復發風險直接掛鉤的局限性，NATALEE結合了乳癌的解剖學與腫瘤生物學等其他風險因素重新定義“高復發風險族群”，這些荷爾蒙受體陽性/HER2受體陰性的早期乳癌患者術後輔助治療應該要用CDK4/6標靶藥物ribociclib：
- 腋窩淋巴結陽性（N+）患者：不論陽性淋巴結的數目屬於N1或 N2或N3，均重新定義“高復發風險族群”。
- 腋窩淋巴結陰性（N0）但有高復發因素的患者：此類患者需滿足以下條件之一：
原發乳癌的腫瘤 > 5 cm（亦即T3/T4）；
原發乳癌的腫瘤大小為2-5 cm（屬於T2），且伴有組織學惡性度分級為3級（G3）；
原發乳癌的腫瘤大小為2-5 cm（屬於T2），雖然組織學惡性度分級為2級（G2）但Ki-67指數 ≥ 20%；
腫瘤大小為2-5 cm（T2），且為分級2級（G2）同時基因檢測提示高風險。
一項收錄華裔族群之真實世界癌症資料庫的大規模回顧性研究發現，符合NATALEE研究入組標準的荷爾蒙受體陽性/HER2受體陰性的早期乳癌患者（腋窩淋巴結陽性患者、腋窩淋巴結陰性但有高復發因素的患者）的復發風險，是其他族群的3倍：，且這群高復發風險族群之5年的無浸潤性疾病生存率（rwiDFS）是81.37%，而非高復發風險族群之5年的無浸潤性疾病生存率是93.37%，風險比為3.03；其中符合NATALEE研究入組標準的腋窩淋巴結陰性但有高復發因素的患者的次族群，其復發風險也是其餘不符合NATALEE收錄之高復發風險族群的2.16倍，並且與腋窩淋巴結有1-3顆擴散(屬於N1)患者的復發風險相似，5年的無浸潤性疾病生存率分別為85.80%(腋窩淋巴結陰性但有高復發因素的患者)和85.91%(N1患者)。
另一項英國的真實世界研究也發現，符合NATALEE重新定義之“高復發風險族群中腋窩淋巴結有1-3顆擴散(屬於N1)的患者，7年無浸潤性疾病的生存期（iDFS）率和無遠處轉移復發生存（DRFS）率分別為 74% 和 82%，而該資料庫中腋窩淋巴結有1-3顆擴散(屬於N1)且有高復發風險因素的患者，其7年 iDFS 率和 DRFS 率分別為 75% 和 84%，二者復發風險相似。
另一項關於CDK4/6標靶藥物abemaciclib的monarchE研究，該研究的收錄標準主要是focus在腋窩淋巴結為陽性（N+）患者患者，且規定腋窩淋巴結只有1-3顆擴散患者還需要結合其他高風險的特徵（如腫瘤分級較高、腫瘤比較大等），這使得部分腋窩淋巴結只有1-3顆擴散的患者，和具但腋窩淋巴結為陰性（N0）但有高復發風限特徵的患者(亦即原發乳癌的腫瘤 > 5 cm、
原發乳癌的腫瘤大小為2-5 cm且伴有組織學惡性度分級為3級（G3）、
原發乳癌的腫瘤大小為2-5 cm且組織學惡性度分級為2級（G2）/但Ki-67指數 ≥ 20%)，並不屬於monarchE研究收錄的標準，也就是目前不會被建議術後輔助治使用CDK4/6標靶藥物abemaciclib的族群。
真實世界的研究也發現，這些未被建議術後輔助治使用CDK4/6標靶藥物abemaciclibN1患者，實際上還是需要面臨顯著的復發風險。一項美國真實世界研究也發現，所有第二與第三期且腋窩淋巴結只有1-3顆擴散的乳癌患者，無論是同時符合NATALEE和monarchE研究入組標準的患者，還是只符合了NATALEE入組標準的患者，均面臨相似的術後乳癌復發的高風險：經患者人口統計學和臨床特徵的統計微調後，兩組在iDFS或是無遠端轉移存活期(DDFS)方面均沒有顯著的差異。由此可見，NATALEE研究收錄的患者，才是真正的涵蓋最大公約數之具臨床代表性的高復發風險族群體，包括腋窩淋巴結有擴散和腋窩淋巴結雖無擴散、但卻有高復發風險因素的患者。
以上為NATALEE和monarchE研究所入組的患者之標準
術後輔助治使用CDK4/6標靶藥物abemaciclib的啟動時機，需要在完成術後輔助化療及放療，且還有些嚴格限制，這個規定同時建置於該藥物台灣健保給付的標準，首次申請健保使用細胞週期抑制劑 Abemaciclib前，術後輔助內分泌治療不能已經使用超過12週的療程，且應該在乳癌切除手術後16個月內接受Abemaciclib的治療。術後輔助治使用CDK4/6標靶藥物ribociclib的啟動時機，允許在完成手術後、術後輔助內分泌治療開始後的12個月內，都可以啟用ribociclib的治療，不像Abemaciclib的啟用需要在術後輔助內分泌治療的12”週”內，這對臨床實務上是相對緊湊與壓迫。ribociclib的啟動時機，允許近4倍數的容許啟動的寬限期，意味著可以嘉惠更多符合治療標準的患者，尤其是那些因術後恢復、傷口或化療併發症需要耗時處理或多學科診療流程而無法在極短時間內做出決定的患者，如此能夠更機動性地去強化CDK4/6標靶藥物的輔助治療療效。
且審視是否術後輔助治療可以使用CDK4/6標靶藥物ribociclib，其中之一是僅需要確認腋窩淋巴結陽性即可，即便只是影像學或前哨淋巴結切片確認是腋窩淋巴結陽性，無需精確判定陽性淋巴結的具體數目。隨著前哨淋巴結活檢技術的成熟，對前哨淋巴結為陽性但符合特定條件的患者，目前是可以豁免後續的腋窩淋巴結的廓清，這不但是目前重要的臨床實踐方向，而且可以顯著降低淋巴水腫的長期併發症風險，術後輔助治療可以使用CDK4/6標靶藥物ribociclib的標準能，與目前手術降階的趨勢互相呼應，對於臨床評估後可豁免腋窩淋巴結廓清手術的陽性淋巴結患者，可直接確認是術後輔助治療可以使用CDK4/6標靶藥物ribociclib。
反觀術後輔助治使用CDK4/6標靶藥物abemaciclib的標準，因其要求陽性淋巴結數目有明確界定（例如，需區分1-3個與≥4個陽性淋巴結），在臨床評估術後輔助治是否應該要使用CDK4/6標靶藥物abemaciclib，可能需要對部分原本可以不用腋窩淋巴結廓清手術的患者，為了審慎確認標準，就一定要後續再實施腋窩淋巴結廓清手術以確切陽性淋巴結的真實數目，這增加了這部分患者的手術範圍與複雜性。
術後輔助治療可以使用CDK4/6標靶藥物ribociclib，療程一定要3年，這是迄今為止唯一的3年輔助治療方案，療程3年充分覆蓋荷爾蒙受體陽性乳癌患者的術後復發高峰期，降低亞洲族群的復發風險可以達35.3% ，各次族群穩定的一致獲益。瑞ribociclib是唯一早期及晚期ESMO-MCBS評分均獲最高等級的CDK4/6標靶藥物，可以更加嘉惠患者生活品質。
放寬，NATALEE研究以12個月視窗期最大化治療可及與決策從容。
因此，NATALEE更長的聯合視窗期不僅在操作上給予臨床更多從容，更在實質上讓滿足治療標準的患者不會因為決策時間原因喪失用藥資格，提升了這一重要治療策略的臨床可及性與現實可行性。
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