血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師
面對胃癌的高致死率，除了需要更多新進的手術方式外，更需要尋找更有效的手術前之藥物治療方案 。晚期胃癌精準醫療的開啟之路其實頗為曲折，除了FOLFOX 和 XELOX 等氟尿嘧啶類和鉑類藥物的化療方案雖然具有較好抗腫瘤療效，但由於消化道症狀和骨髓抑制等藥物的副作用，患者的治療品質與效果往往不好 。
隨後免疫檢查點的發現，免疫治療為胃癌患者帶來新的希望。臨床試驗已證明免疫檢查點抑制劑藥物對於高度微衛星不穩定患者和免疫指標較高(亦即聯合陽性分數CPS )患者，較容易具有顯著的療效 。
另一方面，基於胃癌的標靶藥物治療中，以人類表皮生長因子受體 ‑2 （ human epidermal growth factor receptor‑2 ， HER‑2 ）在胃癌的臨床治療中最得到廣泛應用，但胃癌患者的 HER2 陽性率大約1成，表示著仍然有大多數患者無法得到有效的標靶治療。
Claudin 18.2 在人類正常的組織細胞中幾乎不會表達，而Claudin 18.2 主要具有 2 個生理功能：
（ 1 ）通過調節細胞屏障，以免氫離子會經細胞旁的途徑滲漏，進而能夠維護胃黏膜的完整性。
（ 2 ）維持上皮細胞的極性，以確保其具有特定的方向性和功能。
在會多種消化系統癌症的發生、發展過程中會有Claudin 18.2 蛋白的過度表達的現象。除原發的腫瘤病灶外， Claudin 18.2 蛋白也會在轉移的病灶中有高度的表達，且Claudin 18.2 蛋白的過度表達會與淋巴結轉移密切相關，這些都提示 Claudin 18.2 可能是潛在的胃癌之全身性治療的新靶點。除此之外，再正常狀態下， Claudin 18.2 與細胞間緊密連接超分子複合體結合，難以與血液中的抗體相結合，但當胃上皮細胞發生惡變時，由於細胞的極性發生變化，導致 Claudin 18.2 在癌細胞的表面高度且穩定地表達，這也為胃癌細胞之靶向治療提供了新的生物標誌物治療選擇。
Claudin 18.2 在正常胃黏膜組織中低表達，在未分化的胃之幹細胞中完全不表達，但在胃癌細胞中誒有表現為過表達現象。 1 項收錄了 105 例胃印戒細胞癌標本的研究，通過免疫組織化學染色發現： 95.2% 的胃癌標本之 Claudin 18.2 表達為陽性，其中更有’64.8% 的標本表現為中、強陽性染色。
另外一項納入歐洲國家胃癌患者的研究，則其結果顯示：於481 例胃癌患者的標本中， 203 例患者的腫瘤組織檢測出 Claudin 18.2 陽性的表達。
2019 年，日本和韓國的 2 項研究也發現了在胃癌原發病灶和轉移病灶中，也同樣發現有 Claudin 18.2 呈現中高強度表達，並且在彌漫型和 HER2 陽性胃癌組織中更觀察到 Claudin 18.2會有更高水平的表達；而再在後續開展的標靶搭配化療的臨床試驗中，則顯示Claudin 18.2的表達出與患者預後有密切相關。
單株抗體的Claudin 18.2標靶治療藥物由於其細胞毒殺性強和高度的特異性針對Claudin 18.2蛋白，以及相對較低的藥物副作用應，成為傳統治療效果不佳或化療出現抗藥患者的可靠選擇。正常時候，Claudin 18.2蛋白通常位於細胞間的緊密連接超分子複合物中，難以被單株抗體的Claudin 18.2標靶治療藥物所識別。但當細胞發生惡性轉化時，會導致細胞間緊密連接超分子複合物被破壞，促使 Claudin 18.2的蛋白被反向暴露於細胞表面，這為單株抗體的Claudin 18.2標靶治療藥物治療提供了作用的靶點。目前針對 Claudin 18.2 的單株抗體藥物已經有許多，目前Zolbetuximab (Vylov/威絡益，又名 IMAB362)，是其中抗腫瘤效果較好的藥物，且於 2024 年 10 月 18 日獲得美國食品藥品監督管理局核准應用， 2025 年 5月台灣也上市，核准其適應症如下:
與含氟嘧啶 (fluoropyrimidine)和含鉑的化學治療併用,適用於Claudin (CLDN) 18.2陽性、第二型人類表皮生⻑因子受體 (HER2)陰性的局部晚期不可切除或轉移性胃腺癌或胃食道接合處 (GEJ)腺癌成人病人的第一線治療。
Zolbetuximab 為嵌合式的IgG 單株抗體，能結合 Claudin 18.2 並通過抗體依賴性介導的細胞毒殺性和補體依賴性細胞毒殺性，進而誘導胃癌細胞死亡。同時， Zolbetuximab 可通過其第 1 個的胞外結構域特異性地去辨識、並結合 Claudin 18.2 ，同時不會與任何其他 Claudin 蛋白質家族成員發生交叉結合。
日本學者Sahin率先開展 Zolbetuximab 治療晚期胃癌和食道胃結合部腺癌患者的第一期臨床研究，收錄15 例患者，採用 33~1000 mg/m 2 共 5 個劑量，結果顯示：接受5 個劑量組織患者，均具有良好的耐受性。儘管多數患者在治療後還是發生疾病惡化，但 600mg/m 2 劑量組中有 1 例患者在用藥 2 個月後病情穩定。隨後 Türeci開展了針對復發性或難治性晚期胃癌或食道下段腺癌的多中心、 的第二A期臨床研究（ 名為MONO 試驗），結果顯示： 43 例接受 Zolbetuximab 治療且資料符合試驗要求的患者中， 4 例患者達到疾病部分緩解， 6 例患者達到病情穩定，臨床獲益率為 23% 。值得注意的是，在部分臨床獲益的患者中， Claudin 18.2 陽性表達率 ≥70% 的患者占比超過 90% 。雖然 MONO 試驗的臨床療效看起來相對有限，但卻顯示出Zolbetuximab 在晚期胃腺癌或食道胃結合部腺癌的患者中展現出抗腫瘤活性，且藥物耐受性良好。
根據初步的療效，研究者將 Zolbetuximab 的應用重點從單一藥物治療拓展至合併藥物治療的領域。 Sahin 於是開展的 FAST 研究，收錄了表達有Claudin 18.2 的晚期胃癌或食管胃結合部腺癌患者，結果顯示：與單獨使用 EOX 方案化療比較， EOX 方案搭配 Zolbetuximab的治療可顯著延長患者的無進展生存期和總生存期；患者對EOX 方案搭配 Zolbetuximab的治療方案的耐受性良好，副作用主要為噁心、嘔吐和貧血等。
之後開展的 GLOW 臨床試驗，研究主要針對 HER2 陰性、局部晚期不可切除或轉移性胃癌、晚期胃癌或食管胃結合部腺癌，患者隨機分配至 Zolbetuximab +CAPOX化療方案組、或是安慰劑+CAPOX化療方案組，結果顯示：與安慰劑+CAPOX化療方案組比較， Zolbetuximab +CAPOX化療方案組患者的疾病進展和死亡風險降低 31.3%，可以顯著改善患者的預後。
隨後開展的 ILUSTRO臨床試驗，研究應用 Zolbetuximab +mFOLFOX6 化療方案，用於治療過去尚未治療且 Claudin 18.2 陽性的胃腺癌和食道胃結合部腺癌，結果表現出良好的治療效果。
而SPOTLIGHT 研究收錄了565 例患者，隨機分配為接受Zolbetuximab +mFOLFOX6 化療方案或安慰劑+mFOLFOX6 化療方案，結果也證實 Zolbetuximab +mFOLFOX6 化療方案能夠顯著降低患者的疾病進展或死亡風險，延長患者疾病無進展生存期。上述研究結果提示： Zolbetuximab合併多種藥物用於HER2 陰性、局部晚期不可切除或轉移性胃癌、晚期胃癌或食管胃結合部腺癌之第一線的治療，可實現更為理想的臨床效果，開啟胃癌精準醫療新時代。
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