血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師
一項單中心研究，發現轉移性腎細胞癌患者接受自體細胞激素誘導殺手細胞（CIK）治療免免疫檢查點抑制劑合併治療，腫瘤的完全緩解率會比較高。研究成果發表於Front Immunol. 2022 Jan 4;12:779248.。
該項單中心研究之背景與目的:
由於腎細胞癌具有獨特的生物特性，所以對放射治療、化療等傳統非手術治療反應不佳。腎細胞癌化療的總體有效率不足5%-6%，放療的療效也不好。在過去腎細胞癌以IL-2和IFN-α為基礎的免疫治療是主要的輔助治療，儘管在過去20年中IL-2和IFN-α被推薦為第一線治療，但它們幾乎無法提高存活率；免疫檢查點抑制劑藥物pembrolizumab，可用於中度至高度復發風險的透明細胞腎細胞癌於手術後，作為輔助治療用以降低疾病復發的風險。 該藥物是免疫療法的一種，通過增強人體免疫系統來攻擊癌細胞，並已被證實能顯著延長無疾病生存期。而免疫檢查點抑制劑療法或標靶治療則被用於治療轉移性腎細胞癌的治療。
而CheckMate 025 臨床試驗之結果確立了免疫檢查點抑制劑藥物nivoluamb在轉移性腎細胞癌的第二線治療中的地位，客觀治療反應率為 25%，腫瘤完全緩解率僅為 1%。因此， PD-1免疫檢查點抑制劑藥物在轉移性腎細胞癌的第二線治療的療效有待進一步提高。本研究目的在探討PD-1免疫檢查點抑制劑藥物合併CIK免疫細胞，在治療治療難治性之轉移性腎細胞癌的第二線治療的臨床療效和安全性。
細胞激素誘導的殺傷 (CIK) 免疫細胞表現出非主要組織相容性複合體 (MHC) 限制性的抗腫瘤活性。研究報告指出，過繼性 CIK 細胞療法對轉移性腎細胞癌治療的安全有效，客觀治療反應率為 15%–50%。CIK 細胞輸注於人體後，可以選擇性地浸潤腫瘤，產生局部發炎的腫瘤微環境，並增強抗 PD-1 免疫檢查點抑制劑藥物的療效，抗 PD-1免疫檢查點抑制劑藥物可以破壞腫瘤微環境的免疫抑制訊號、並活化 T 細胞。抗 PD-1搭配抗 CTLA-4 免疫檢查點抑制劑藥物的共同誘導則可透已過促進樹突狀細胞與CIK 細胞的增殖、分化和早期活化，以及調節癌細胞系中免疫刺激細胞激素的分泌，藉此提高樹突細胞 –CIK 細胞的抗腫瘤活性。
另一項研究發現，免疫檢查點抑制與 CIK 細胞的結合可以增加干擾素-γ 的分泌，藉此來增強 CIK 細胞對腎癌細胞的細胞毒殺性。另有研究報告發現，CD3+之CIK細胞表面PD-1的表達為3.9%±0.5%，而淋巴瘤細胞與CIK細胞共培養後PD-L1的表達會顯著增加。一項針對晚期非小細胞肺癌患者的回顧性研究顯示，抗PD-1免疫檢查點抑制劑藥物合併CIK細胞治療後，週邊血液之CD3+CD56+CD16+T細胞的水平會有顯著升高，而髓系抑制細胞（MDSC）的水平無顯著變化；而使用PD-1免疫檢查點抑制劑單藥治療的患者，周邊血液之CD3+CD56+CD16+TSC的細胞水平無變化。CIK細胞可以透過降低周邊血液之MDSC的水平來調節腫瘤微環境。因此，CIK細胞與抗PD-1藥物合併應用在理論上會具有協同作用。而研究者進行了這項小規模的 第二期臨床試驗，以研究PD-1免疫檢查點抑制劑藥物合併CIK細胞療法對於先前標靶療法呈現無效的轉移性腎細胞癌患者的臨床療效。
患者與方法
本研究納入了先前標靶治療無效的轉移性腎細胞癌患者。所有患者均接受抗 PD-1免疫檢查點抑制劑藥物合併CIK細胞療法。評估了患者的 客觀治療反應率和腫瘤完全消失的比率、無疾病惡化存活期 (PFS)、總體存活期 (OS) 和安全性。
研究結果
共有29 例患者，其中 7 例達到腫瘤完全消失，5 例達到腫瘤部分緩解。 客觀治療反應率為41.4%，中位數PFS為15.0個月。截至最後一次追蹤，15例患者死亡，平均存活期為37個月。在獲得腫瘤完全消失的患者中，1例在停藥後18.8個月出現小腦的轉移，但在接受局部伽瑪刀合併1個月axitinib治療後再次獲得腫瘤完全消失。此方案耐受性良好，無治療相關死亡病例。
所有研究參與者對治療的反應（共29例）
上圖A顯示了最佳療效時腫瘤負荷的變化，圖B顯示了治療期間腫瘤負荷的變化。
上圖顯示了2例治療後腫瘤完全消失患者的影像學變化。 12例患者在初步療效評估後繼續接受治療，其中腫瘤完全消失有2例。兩例屬於部分緩解患者的電腦斷層掃描影像。 (A, B) 一名患者治療前後的電腦斷層掃描影像。腦、肝、骨、腎上腺和胰臟轉移瘤 (A) ，在經過治療後腫瘤完全消失，如圖 (B)。
(圖C–E) 另一名患者治療前、假性進展期和治療後的電腦斷層掃描掃描。肺、肝和肌肉內轉移的癌症在治療 2 個月後 (圖D) 腫瘤增大，並在治療 6 個月後 (E) 消失。
2021年6月末次追蹤時，21例患者病情惡化，8例患者處於腫瘤緩解期；15例患者死於病情惡化，14位患者仍存活。中位無疾病惡化存活期為15.0個月（95% CI：9.2～33.1個月），中位整體存活時間為37.0個月（95% CI：31.0～43.0個月）。 12例腫瘤屬於完全消失或部分緩解的患者中，僅有4例患者之後出現疾病惡化，未達中位PFS可以分析之階段。單因子分析顯示，最佳治療效果會單獨影響中位PFS，腫瘤屬於完全消失或部分緩解患者的中位PFS長於病況穩定和惡化的患者，病況穩定和惡化的患者的中位PFS為7.1個月（95% CI：5.8～8.4個月）；但對於腫瘤屬於完全消失或部分緩解的患者，未達中位PFS可以分析之階段。值得注意的是，1例之腫瘤屬於完全消失的患者患者在停藥後18.8個月出現小腦的轉移。該患者接受伽瑪刀治療，隨後接受1個月的axitinib標靶藥物的治療。截至2021年6月底的最後一次追蹤，該患者仍處於腫瘤屬於完全消失的狀態。
患者的疾病無惡化存活期（A）和總存活期（B）曲線。
副作用發生率為86.2%，以1/2級為主。此聯合方案之耐受性良好，2例患者（占比6.9%）因副作用停藥。 1位患者出現3級噁心，CIK與免疫檢查點抑制劑合併治療4個療程後，病況雖屬穩定，該患者隨後轉為axitinib標靶藥物的，未因噁心使用糖皮質激素，但停用抗PD-1治療1個月後症狀緩解，3個月後因疾病惡化而死亡。 1例患者在免疫治療前照射部位出現2級的間質性肺炎，患者出現咳嗽、咳痰，經1.5個月免疫治療及對症處理後症狀減輕。 3個月後，正子斷層掃描評估顯示腫瘤屬於完全消失。
CIK細胞是一類免疫效應細胞，具有活性T細胞和自然殺手細胞的特性，可在體外擴增，在多種癌症中均表現出抗腫瘤活性。一項隨機的2期臨床試驗顯示，CIK細胞作為轉移性腎細胞癌一線治療的客觀治療反應率為53%，腫瘤屬於完全消失率為18%。另一回顧性資料顯示，CIK細胞單一藥物治療轉移性腎細胞癌患者的客觀治療反應率為14%。
CIK細胞具有非MHC限制性的抗腫瘤潛能，可選擇性浸潤腫瘤組織，形成發炎性腫瘤微環境。 CIK細胞治療可望降低腎細胞癌患者術後的復發率。同時，CIK細胞也可以透過下調MDSC進而發揮免疫調節作。
抗PD-1/PD-L1療法是轉移性腎細胞癌（轉移性腎細胞癌）的有效治療方法，其療效可透過活化腫瘤特異性T細胞免疫來實現。研究表明，抗PD-1或抗 CTLA-4 免疫檢查點抑制劑藥物療法使腫瘤消退，需要腫瘤內預先存在有T細胞，而這些T細胞受到PD-1/PD-L1介導的適應性免疫抵抗的負向調控。理論上，抗PD-1；抗 CTLA-4 免疫檢查點抑制劑藥物與CIK細胞應具有協同作用。部分CIK細胞回輸後，選擇性地浸潤腫瘤組織，產生局部發炎微環境。腫瘤微環境中活化T細胞的擴增，可能在治療過程中暫時加重病變，導致免疫治療過程中出現所謂的假性進展。在本研究中，有4位患者出現假進展，其中2例為原有病灶位置的加重，最後均獲得腫瘤完全緩解。一名患者原有病灶縮小的同時出現新病灶，另一名患者腫瘤在短暫性增大後便縮小。
在未發生驅動基因突變的晚期非小細胞肺癌中，腫瘤細胞表面的PD-L1表達可預測抗PD-1免疫檢查點抑制劑藥物治療的療效，從而支持將PD-L1作為生物標記來指導以抗 CTLA-4 免疫檢查點抑制劑藥物為基礎的治療方案。然而，轉移性腎細胞癌的PD-L1表現卻無法預測抗PD-1免疫檢查點抑制劑藥物單藥治療和合併PD-1/ CTLA-4 免疫檢查點抑制劑藥物治療的療效。 PD-L1表現在腫瘤內可表現出時間和空間上的變異。影響PD-L1表現的多種因素可能使其無法成為抗PD-1免疫檢查點抑制劑藥物轉移性腎細胞癌療效的有效預測因子。
具體來說，用於檢測PD-L1表達的腫瘤組織可能不夠新鮮，PD-L1表達可能受到腫瘤微環境因素的影響而發生改變，導致癌症樣本中檢測到的PD-L1表達可能無法代表治療期間的實際狀態，並且目前尚無用於檢測和解讀PD-L1表達的標準化方法。本研究中，僅有1位患者檢測到PD-L1表達，表達率<1%。該患者之腫瘤達到完全緩解，停藥4年後仍處於無病狀態。然而，本研究中24.1%的患者獲得了腫瘤的完全緩解，其中5例患者停藥超過2年；這些患者目前處於緩解期，這表明CIK與免疫檢查點抑制劑合併治療 在腎癌的應用，可能為對標靶治療無效的晚期腎透明細胞癌患者，提供潛在的持久性之影像學上的腫瘤緩解。
總之， CIK細胞療法與抗PD-1免疫檢查點抑制劑合併治療在晚期腎臟透明細胞癌的治療中表現出協同作用。此CIK與免疫檢查點抑制劑合併治療 在腎癌的應用療法獲得了較高的腫瘤完全緩解率，並表現出良好的耐受性。
對於先前標靶治療無效的轉移性腎細胞癌患者，抗PD-1免疫檢查點抑制劑合併CIK細胞療法是安全有效。即使在長期停藥後，較高的腫瘤完全緩解率和較長的無病生存期也提示，該CIK細胞療法與抗PD-1免疫檢查點抑制劑合併治療可能是一種潛在的治愈此類惡性腫瘤的方案。
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