血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師
細胞激素誘導的殺手細胞(Cytokine-Induced Killer Cells/CIK)之免疫細胞治療是將週邊血液之單核細胞與干擾素-γ (INF-γ) 抗 CD3 單株抗體 (抗 CD3) 和介白素-2 (IL-2) 按照特定的時間方案培養而產生的。細胞激素 INF-γ 和 IL-2 對免疫細胞的細胞抗癌活性至關重要，而抗 CD3單株抗體則會向 T 細胞提供促進有絲分裂的訊號，進而促進其增殖。
這些 CIK 細胞中的大多數 (高達87%) 為 CD3 陽性，CD4的T 細胞占比為37.4% 或 CD8的T 細胞占比為64.2%。
CIK 免疫細胞的製備:在第 0 天添加的 IFN-γ 可以活化單核細胞，並透過介白素-12 (IL-12) 和 CD58 (LFA-3) 向 T 細胞提供關鍵的訊號，從而擴增 CD56陽性的免疫細胞。待培養 14 天后，37.7% 的細胞為 CD3+CD8+CD56+。這些細胞稱為自然殺手T細胞（NK-T細胞），是CIK細胞群中細胞毒殺作用最強的細胞類型。
有趣的是，這些CD3+CD56+雙陽性CD8+T細胞並非來自起始培養物中稀有的CD3+CD56+細胞，而是來自增殖中的CD3+CD8+CD56-的T細胞。它們的細胞毒殺性並不會受主要組織相容性複合體（MHC）所限制，能夠裂解多種實體癌症和血液腫瘤。對癌細胞的裂解並非透過FasL所介導，而是透過穿孔素的釋放來達成。
CIK細胞的細胞毒殺性主要依賴於NKG2D的辨識和訊號傳導。多項研究顯示NKG2D的配體（例如MICA、MICB、ULBP 1-4）在實體癌症和血液腫瘤中均有表現。在這裡，一個重要因素是在培養過程中添加高劑量的IL-2，因為它對NKG2D銜接蛋白之DAP10的表達是至關重要的；但若只是用低濃度IL-2去活化T細胞NKG2D的表達上調，但卻沒有刺激DAP10的表達，如此會無法進行癌細胞的溶解。
總而言之，CIK細胞是非常有效的細胞毒殺作用的免疫細胞，在癌症領域具有巨大的治療潛力。這些細胞的優點在於即使在低細胞的數量下也具有高細胞毒性、高增殖率、非MHC限制性的細胞毒殺性以及對於多重抗藥性之癌細胞珠仍然具有抗癌的活性。CIK細胞免疫療法雖然難以徹底地清除癌症，但其抗腫瘤作用溫和且持久，且療效顯著。
自體CIK細胞的臨床應用需要從患者身上抽取全血並分離淋巴球。這些細胞隨後在體外以INF-γ、IL-2和抗CD3抗體去刺激至少14天，以製造出CIK細胞。最後，將這些CIK細胞回輸到患者體內（如下圖）。
CIK細胞的生成及臨床應用。從患者血液中提取淋巴細胞，並以不同的細胞激素進行刺激。然後將產生的CIK細胞回輸至患者體內。
在過去的幾十年中，過繼性的免疫細胞治療與免疫檢查點抑制劑藥物發展迅速，在腫瘤免疫治療中發揮越來越重要的作用。 CIK細胞是一類由細胞激素刺激的異質性免疫細胞，在體內外均表現出顯著的抗腫瘤細胞毒殺的活性，可用於治療惡性腫瘤。許多研究中所使用的常規CIK細胞是由周邊血的單核細胞添加了IFN-γ、抗CD3抗體和IL-2而產生的。而細胞激素IFN-γ和IL-2在CIK細胞的細胞毒性中起著至關重要的作用，而抗CD3抗體則是對T細胞提供促有絲分裂的訊號以促進CIK細胞的增殖。
CIK細胞抗癌作用的內在機制一直被不斷研究和探索。CIK的抗腫瘤作用是透過多種機制完成的，例如:透過結合FasL、NKG2D、TRAIL等受體以及顆粒酶或穿孔素的分泌。此外，有一些研究顯示CIK細胞在與癌細胞的相互作用中。可能存在一些未知的機制。參考先前研究，CIK細胞透過非限制性的MHC（主要組織相容性複合體）細胞毒殺作用去殺傷癌細胞，其主要效應分子為細胞激素。CIK細胞會環繞並黏附於腫瘤細胞表面，且兩者之間存在有偽足狀的結構（如下圖）。
CIK免疫細胞治療的ACHN腎癌細胞的掃描電子顯微鏡的照片。
綠色箭頭：CIK細胞；紅色箭頭：ACHN細胞。 （a）放大2500倍。 （b）放大5000倍。 （c）放大14000倍。 （d）放大30000倍。
免疫螢光顯微鏡觀察也發現增強的CIK細胞會浸潤並黏附於腫瘤細胞。一些研究也發現CIK細胞會透過TCR(T細胞受體)參與了MHC限制性的細胞毒殺抗癌作用，CIK細胞正是透過這兩種機制來引發細胞免疫，發揮雙重抗癌作用，既具有細胞激素效應，又具有MHC限制性的細胞毒殺抗癌作用。雖然CIK細胞的體外培養方法各有不同，但CIK細胞主要由CD3+CD56− T細胞、CD3− CD56+ NK細胞、CD3+CD56+ NKT細胞所組成，而效應免疫細胞則主要是CD3+CD56+ T細胞。多項CIK細胞的研究顯示，CD3+CD56+ NKT樣細胞的比例為20%～60%。
使用CIK細胞治療癌症，會出現顯著誘導了IFN-γ和穿孔素/顆粒酶分泌的情形，進而透過凋亡導致腎細胞癌細胞的死亡。最可能的原因是優質的腫瘤微環境會強化T細胞或NK細胞的殺癌功能。先前的研究表明，瘤內的NK細胞增殖能力會降低，活化受體表現會減少，抑制受體會增加。而且因為腫瘤內具有特殊的抑制因子，例如Treg、巨噬細胞和可溶性介質，例如:介白素10和TGF-β，會削弱CD8+T細胞的細胞毒殺功能。因此，直接注射CIK細胞到腫瘤內可能會限制它們的抗癌活性。同時，靜脈注射CIK細胞首次作用時其能力與活力並未被減弱，隨後誘導腫瘤內CD3+淋巴球的浸潤。
此外，靜脈輸注CIK細胞會表現出強化細胞免疫的全身效應，患者血液中CD3+CD8+、CD3+CD45RO+、CD3+CD56+的細胞數量及IFN-γ水平，在輸注CIK細胞後至少可以升高半年以上。CIK治療後患者周邊血液中CD3+CD56+T細胞和CD3+CD8+T細胞的比例，長期下來仍然高於對照組。 CIK細胞不僅可以發揮直接的抗腫瘤作用，還能夠藉此活化宿主的免疫系統，使CD3+CD8+T細胞和CD3+CD56+T細胞在一定的時間內維持較高的比例，發揮持續性的抗癌作用。因此，靜脈注射CIK細胞比腫瘤內注射CIK細胞表現出更強的抗癌作用，可能的原因之一是靜脈注射CIK細胞會讓循環中存在有更高的CD3+CD56+細胞數量，甚至存在有免疫記憶細胞。當然，包含CIK細胞在內的過繼性細胞免疫療法若想要更好地應用於臨床，細胞產物的分佈和消除，特別是透過不同給藥途徑的分佈和消除，還有待進一步的研究。
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