血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師
對於具備罕見EGFR基因L747_P753delinsS 突變與 TP53 共同突變的非小細胞肺癌患者，如果單獨只使用第三代EGFR標靶藥物osimertinib(泰格莎/Tagrisso/奧希替尼/奧沙替尼)的療效可能會受到雙重負面的影響。也就是osimertinib對於具備罕見EGFR基因L747_P753delinsS 突變與 TP53 共同突變的非小細胞肺癌患者的敏感性相對較低，可能較容易出現抗藥性。在這種情況下，可能需要考慮採取結合不同的治療策略，將osimertinib合併化療、或是其他標靶藥物搭配，例如:搭配抗血管新生的標靶藥物，或是介紹此類患者參與針對此類罕見/複雜突變的臨床試驗，希望能夠因此獲得更好的治療效果。
對於同時具備有罕見EGFR L747_P753delinsS 和 TP53 基因突變的非小細胞肺癌患者，合併化療是一種可以被建議的治療策略，因為osimertinib合併化療方案若是與 osimertinib 單一藥物之治療相比，osimertinib合併化療方案可以顯著延長疾病控制的時間。
那麼為什麼會建議osimertinib合併化療的治療方案？
因為如此可以克服同時具備EGFR罕見L747_P753delinsS 與TP53 基因突變的非小細胞肺癌患者，其對於 osimertinib 之治療敏感性較低的臨床困境。
在非小細胞肺癌中，L747_P753delinsS是一種罕見且非典型的 EGFR基因突變，研究顯示其對 osimertinib之治療敏感性，確實較其他外顯子 19常見位點的缺失性突變的非小細胞肺癌患者為低。而將osimertinib合併化療則可以提供另一種殺死癌細胞的機制，從而提高整體治療的反應率。
L747_P753delinsS是一種罕見且非典型的 EGFR基因突變，當與TP53呈現共同突變之情況，反而會帶來其預後不好的影響。而TP53 基因突變是 EGFR 突變非小細胞肺癌患者中是最常見的共同突變。當出現了TP53 基因突變，通常也表示非小細胞肺癌患者對 EGFR標靶藥物之單一藥物治療的效果會比較差、疾病也因此會不好控制。多項回顧性研究和前瞻性的研究發現，對於同時具備有罕見EGFR L747_P753delinsS 和 TP53 基因突變的非小細胞肺癌的患者，如果給予EGFR標靶藥物搭配化療，則可以彌補使用EGFR標靶之單藥治療效不佳之遺憾，也可以延緩因為TP53基因突變所衍生對EGFR標靶藥物的抗藥性，因此可以帶來更長的疾病控制時間之幫助。
FLAURA2 是一項關鍵性的臨床試驗，結果證明了:對於所有 EGFR基因突變的非小細胞肺癌患者（包括已經有腦轉移的患者），第一線使用 osimertinib合併了含鉑類之化療（例如:順鉑或卡鉑搭配Pemetrexed的療效，確實是顯著優於 osimertinib 單藥的治療，其中位疾病控制的時間分別為 25.5 個月與16.7 個月。雖然臨床試驗 FLAURA2 的子群體分析中，並未針對 L747_P753delinsS 基因突變單獨報告其研究數據，但整體而言，對於EGFR基因突變同時具備有TP53 基因突變的患者，osimertinib合併了含鉑類化療之組合療法則顯示出更好的治療療效。
EGFR L747_P753delinsS 是一種罕見的（非典型）EGFR 外顯子 19 缺失性突變，與常見的 EGFR 突變位點相比，osimertinib對其之療效會比較低，預後也通常比較差。倘若同時合併有TP53 基因之共同的突變，則會進一步對 osimertinib 治療產生負面的影響，讓其容易對EGFR標靶藥物產生抗藥性，導致更短的無疾病控制時間和總體存活時間。TP53 突變可能影響癌細胞對 EGFR標靶藥物誘導的細胞凋亡反應，並可能促進上皮間質轉化 (EMT) 等抗藥機制。
也就Osimertinib 對 EGFR L747_P753delinsS 基因突變患者的療效之敏感性較低，過去的臨床前研究和回顧性分析表明，出現L747_P753delinsS 基因突變對 osimertinib藥物的敏感性，低於最常見的外顯子 19 的缺失性突變 (例如:E746_A750del)。有研究指出，一線治療使用osimertinib，中位疾病控制時間在L747_A750delinsP 基因突變的非小細胞肺癌患者為 11.7 個月，而在常見 E746_A750del 基因突變的非小細胞肺癌的患者則為 21.3 個月。
根據2025年肺癌醫學期刊的一篇研究，探討了非小細胞肺癌患者具備有罕見EGFR外顯子19缺失-插入突變患者，接受第三代EGFR標靶藥物治療的預後影響。該研究共鑑定出39種獨特的EGFR 19delins基因型，其中L747_P753delinsS（占比34.0%）、L747_A750delinsP（占比18.1%）和E746_S752delinsV（占比9.8%）名居前三名。 罕見EGFR外顯子19缺失-插入突變患者接受第三代EGFR標靶藥物治療的中位疾病控制時間，顯著短於常見外顯子19del突變患者（第一線治療的中位疾病控制時間分別為12.9個月與19.7個月，p = 0.0039；二線治療的中位疾病控制時間分別為7.9個月 與10.5個月，p = 0.0387）。探索性的分析發現，L747_P753delinsS 基因突變與較差的預後有高度相關，而屬於E746_S752delinsV 基因突變似乎與第第三代EGFR標靶藥物治療的療效更佳有相關。該研究結果提供了現實世界的證據，表明與常見 EGFR 19del 突變的患者相比，具備有罕見EGFR外顯子19缺失-插入突變患者從第三代R標靶藥物治療中獲得的臨床獲益有限，這表明該患者群體需要最佳的治療方案。
所以針對這類患者，應該考慮以下之替代治療:
由於對 osimertinib 藥物的敏感性較低，一些研究和病例報告則建議， 出現有L747_P753delinsS之非典型基因突變的患者，可能對第二代 EGFR-標靶藥物，例如:afatinib 或 dacomitinib會比較敏感。但同時具備有罕見EGFR L747_P753delinsS 和 TP53 基因突變的非小細胞肺癌患者，則會進一步對 osimertinib的治療產生負面影響，導致更短的無惡化存活期和總體存活期
Osimertinib 對 EGFR L747_P753delinsS 突變的療效。
然而對於攜帶 EGFR L747_P753delinsS 和 TP53 共同突變的肺癌患者，osimertinib 的療效可能受到雙重負面影響。腫瘤對 osimertinib 的敏感性可能較低，疾病進展速度可能較快。在這種情況下，可能需要考慮採取不同的治療策略，例如:合併化療或與其他標靶藥物組合，或參與針對此類罕見/複雜突變的臨床試驗，以期獲得更好的治療效果。
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