血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
三陰性乳癌細胞接觸 HDAC 抑制劑後，會間接損害了三陰性乳癌細胞修復受損 DNA 的能力，並使三陰性乳癌細胞對PARP 抑制劑和順鉑的治療變得敏感，讓其部分乳癌患者中具有抗癌活性的療法。
某些人類的癌細胞會依賴完整的 DNA 修復途徑來存活。先前研究顯示，ATR、CHK1 和乳癌易感基因 1（BRCA1）等蛋白質是三陰性乳癌細胞面臨 DNA 損傷及其後續修復反應的損傷反應之重要部分，而這三種蛋白質都是由熱休克蛋白 90（HSP90）所控制或伴護。
而研究發現，使用 HDAC 抑制劑治療會使HSP90失活，從而阻礙了涉及 ATR、CHK1 和 BRCA1 基因面臨 DNA 損傷及其後續修復反應的損傷反應。
因此，HDAC 抑制會讓乳癌細胞的細胞內創造出類似於帶有 BRCA1 突變的的環境，亦即創造了一種『BRCAness』。當 BRCA1 基因存在有突變時，就能夠讓三陰性乳癌細胞對PARP 抑制劑及順鉑化學治療產生敏感度。生物資訊分析及多項實驗都已證明 PARP 與 HDAC 抑制劑在三陰性乳癌中會有協同的效應。
HDAC 抑制除了透過消耗 DNA損傷所需要之修復蛋白來抑制面臨DNA 損傷隨之而起的修復反應之外，HDAC 抑制劑還會誘發DNA 的損傷，「透過使用 HDAC 抑制劑，我們同時可以用這兩種機制來對抗癌症。
研究人員也測試了使用 HDAC 抑制劑中的 vorinostat 或 panobinostat ，其治療是否能使三陰性乳癌細胞對 PARP 抑制產生敏感性。任一HDAC 抑制劑與PARP 抑制劑 ABT888合用時候，均會導致不管有無 BRCA1 基因突變的三陰性乳癌細胞出現死亡。此外，vorinostat 治療會使三陰性乳癌細胞更容易接受順鉑的化療。
研究的這項發現可能對三陰性乳癌女性，甚至可能對卵巢癌患者會產生影響，因為卵巢癌的基因組成與三陰性乳癌相似。
機制上，PARP抑制劑與 HDAC抑制劑會誘導癌細胞內創造出類似於帶有 BRCA1 突變的的環境，亦即創造了一種『BRCAness』，如此可以恢復合成致死性，並促進細胞質的DNA 累積，進一步活化 cGAS–STING 途徑，並透過透過 cGAS–STING 途徑活化腫瘤的干擾素訊號，並誘導細胞激素的產生。此外，PARP抑制劑與 HDAC抑制劑會促進腫瘤新抗原的生成、上調抗原呈現基因及 PD-L1，如此可以讓免疫檢查點阻斷療法之使用來增強抗腫瘤免疫。這些結果顯示，新型雙重 PARP 與 HDAC 抑制劑在三陰性乳癌中具有抗腫瘤免疫調節功能。
在HDAC 抑制劑作用機制的研究中，發現抑制了HDAC3會特異性地使HSP90 失活，進而抑制受損 DNA 的修復。目前可以使用的HDAC 抑制劑中，Tucidinostat是一種新型苯甲醯胺類組蛋白去乙醯化酶 (HDAC) 抑制劑，主要針對荷爾蒙受體陽性乳癌，透過抑制 HDAC1、2、3 和 10，促進組蛋白的乙醯化，進而重新活化抑癌基因，並克服荷爾蒙治療的抗藥性。
HDAC 抑制劑能夠降低 DNA損傷所需要之修復蛋白（包括 BRCA1 和 RAD51）的水平。對於原本不具備BRCA突變的癌症，HDAC 抑制劑的治療可以人為地讓乳癌細胞的細胞內創造出類似於帶有 BRCA1 突變的的環境，亦即創造了一種『BRCAness』，當誘導出「BRCAness」表型，就有機會對 Cisplatin化療產生敏感性。
儘管初期Cisplatin化療反應良好，但腫瘤可能透過產生「回補突變 (Reversion Mutations)」來修復 BRCA1 讀碼框，從而恢復 DNA損傷的修復能力，導致對 Cisplatin(順鉑) 的獲得性抗藥性。研究顯示HDAC 抑制劑與 Cisplatin 合用會具有協同殺傷作用，能夠進一步增加 DNA的損傷並觸發癌細胞凋亡。且對於已產生鉑類藥物抗藥性的癌細胞，HDAC 抑制劑被證明能夠透過下調特定路徑（例如 HDAC4/STAT1 軸）來重新恢復癌細胞對 Cisplatin 的敏感度。
治療組合 | 作用機制 | 臨床價值 |
Cisplatin 單藥 | 利用 BRCA1 缺失導致的修復障礙 | 高 pCR 率與緩解率，是 BRCA1 突變乳癌的首選之一。 |
HDAC 抑制劑與 Cisplatin 合用 | 雙重抑制修復途徑、下調 BRCA1 表達 | 強化療效，並可能克服部分鉑類藥物抗性。 |
Olaparib 與順鉑的合併療法主要利用「合成致死 (Synthetic Lethality)」機制，藉由 Olaparib 抑制 PARP 酵素修復 DNA 單股斷裂，搭配 Cisplatin 直接造成 DNA的雙股損傷，使癌細胞因無法修復基因組而死亡。Olaparib 與 Cisplatin75 mg/m2合用不被認為可以耐受，可以改採用間歇性服用Olaparib（建議劑量為150mg錠劑，每日口服兩次，隨餐或空腹服用，每日總劑量300mg，第 1-5 天）搭配Cisplatin 60 mg/m2可提升耐受性。
針對BRCA1基因突變乳癌在PARP抑制劑治療失敗後的狀況，常見主因為癌細胞產生PARP抑制劑的抗藥性，機制多為「BRCA回補突變 (Reversion Mutations)」，腫瘤細胞產生新的突變，修復了原本的BRCA1缺陷，讓癌細胞恢復DNA損傷的修復能力。導致PARP抑制劑無法再達成合成致死效果。此時應考慮檢測回覆突變、更換化療（例如鉑類）或參與臨床試驗。 此外，PARP抑制劑治療失敗的其他機制，例如: 藥物外排泵（如P-gp）表達增加導致藥物濃度降低、53BP1蛋白丟失（導致DNA修復途徑改變）。
研究顯示，將PARP 抑制劑與HDAC抑制劑合用或順鉑聯合使用具有強大的協同作用：
PARP 抑制劑與HDAC抑制劑：HDAC抑制劑通過削弱同源重組（HRR）修復機制的能力，增強了 PARP 抑制劑 的合成致死效應，導致活性氧（ROS）增加和癌細胞凋亡。
PARP 抑制劑與順鉑合用：HDACi 能增加染色質的開放性，使順鉑更容易進入並損傷 DNA，同時阻斷癌症的細胞週期檢查點，防止受損之癌細胞修復。
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