血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
多（腺苷二磷酸（ADP）-核糖聚合酶（PARP）家族包含了 17 個成員，當這些成員與受損 DNA 結合時可以被活化，且參與了單股 DNA 斷裂的修復。單股 DNA 斷裂後受損的 DNA會為 PARP蛋白提供了結合位點，PARP 以變構方式來誘導 PARP 催化活性，進而導致底物蛋白的多（ADP-核糖）化（PARylation）、DNA 修復蛋白複合體的招募、染色質的重塑，最終實現 DNA損傷後的修復。
PARP 抑制劑（PARPis）會結合 PARP 的催化結構域，將 PARP蛋白「套牢」於 DNA 損傷的結合位點，並抑制單股 DNA 斷裂後受損的 DNA修復。這些未被修復的斷裂單股 DNA，會在細胞週期的 S 期時轉換成 DNA 雙股斷裂。當DNA 雙股出現斷裂時則可以透過同源重組修復（HRR）機制來修復，而乳癌易感基因 1（BRCA1）與乳癌易感基因 2（BRCA2）蛋白皆為 同源重組修復（HRR）機制的關鍵組成部分。因此，PARP 抑制劑之olaparib已獲美國食品藥物管理局（FDA）批准，用於治療具有生殖細胞系 BRCA1 或 BRCA2 突變的乳癌及胰臟癌患者。
儘管PARP 抑制劑之療效有前景，PARP 抑制劑之使用仍存在先天或後天抗藥性的侷限，但經常有部分患者對PARP 抑制劑無治療反應，且單獨PARP 抑制劑很少具有持久的療效療效；此外，某些晚期癌症使用PARP 抑制劑，也會出現PARP 抑制劑的後天性抗藥性。這都促使開發新的治療或PARP 抑制劑在藥物組合策略中被迫切地需要，以提升癌細胞敏感或再敏感。抗血管新生的標靶藥物及 HDAC 抑制劑已被發現能夠誘導”BRCAness”，因而可以提升PARP 抑制劑療效
組織蛋白去乙醯化酶（HDAC）的抑制劑可透過下調同源重組修復（HRR）機制的關鍵蛋白以恢復合成致死力，提升PARP 抑制劑的效能。它們也能抑制PARP 蛋白所介導的 DNA修復蛋白的 PArylation，這成為PARP 抑制劑與HDAC抑制劑需要相互結合使用的理由。
近期研究報告指出，PARP 抑制劑會啟動環狀 GMP-AMP 合成酶（cGAS）-干擾素基因刺激因子（STING）的訊號通路，以誘導抗腫瘤的免疫力。PARP 抑制劑促進由DNA 雙股出現斷裂引起的細胞質內的DNA 片段累積，啟動 cGAS–STING 訊號途徑，進而產生第一型干擾素。這些干擾素會結合 I 型 干擾素受體，活化下游的 Janus 激酶（JAK）訊號轉導及轉錄活化因子（STAT）的訊號通路，導致數百個干擾素之刺激基因的表現，進而產生促發炎趨化激素，造成T淋巴細胞浸潤增加。此外，PARP 抑制劑會增加腫瘤的突變負荷（TMB），可能導致腫瘤新抗原的產生及抗癌 T 細胞免疫活性的增強。
HDAC抑制劑同時帶來多項免疫的調節活性，包括主要組織相容性複合體（MHC）第一類與第二類抗原加工與呈現基因的上調，以及誘導多種 T 細胞趨化因子（例如 CCL5、CXCL9 及 CXCL10）的表現。此外，PARP 抑制劑與HDAC抑制劑合用可以提升 PD-L1 的表現，該指標是免疫回饋調控的指標。因此，PARP 抑制劑與HDAC抑制劑合用已被證明能夠與 PD-L1 或 PD-1免疫檢查點抑制劑，可以在三陰性乳癌或其他癌症中產生協同效應，強效介導有效的免疫反應。整體而言，這些發現顯示單獨使用PARP 抑制劑與或HDAC抑制劑對實體癌症的治療，可能存在有抗藥性或治療效果有限，而 PARP 抑制劑與HDAC抑制劑合用則觀察到治療上的協同效應。一再顯示，PARP 抑制劑與HDAC抑制劑合用能夠介導免疫調的節功能，並可能成為治療 陰性乳癌的潛在策略。
#癌症
#PARP 抑制劑
#HDAC抑制劑
#免疫調節
#同源重組修復
#HRR
#合成致死
#台中市全方位癌症關懷協會
陳駿逸醫師醫療門診服務時段
https://mycancerfree.com/contact/
更多陳駿逸醫師的癌症衛教影片請連接https://www.youtube.com/@mycancerfree
更多腫瘤治療相關資訊 請連接”陳駿逸醫師 與你癌歸於好” https://mycancerfree.com
