血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
局部晚期頭頸部鱗狀細胞癌（Locally Advanced Head and Neck Squamous Cell Carcinoma, LA-HNSCC）通常指癌症已進展至第三期或第四期，且腫瘤體積較大（如分期之T3 或 T4）或已經侵犯頸部淋巴結，但尚未發生遠端器官轉移。多數患者診斷時已處於此階段，約佔頭頸癌病人的 60%。其原發腫瘤大小之最大直徑大於 4 公分，或原發腫瘤已侵犯至深層組織、神經、骨骼或顱底。或是癌細胞已擴散至頸部淋巴結，可能出現單側或雙側淋巴結腫塊。
由於局部晚期頭頸部鱗狀細胞癌的病情較為複雜，臨床上多採「多學科醫療團隊」合作，結合手術、放射治療（電療）及化學治療的綜合療法。自2004年以降，術後高劑量順鉑同步放化療一直是接受完全切除且存在高復發風險的局部晚期頭頸部鱗狀細胞癌患者（包括有淋巴結包膜外擴散 (Extracapsular nodal spread)、手術切緣不乾淨 (Positive margins)、侵犯血管或神經 (Lymphovascular/Perineural invasion)）的標準治療方案。然而，即便接受該高強度標準治療，仍有將近 50% 的機率在治療結束後3年內出現局部區域復發或遠處轉移。一旦發生復發或轉移，患者往往會無法接受根治性治癒的機會，預後極差，臨床上亟需要有新方案來進一步降低復發。
針對頭頸部鱗狀細胞癌 (簡稱HNSCC)，PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑（Immune Checkpoint Inhibitors, 簡稱ICIs）已成為晚期、復發或轉移性個案的重要治療手段。這類藥物主要透過阻斷癌細胞用來逃避免疫攻擊的信號通路，重新激發 T 細胞的殺傷力。但在探索免疫檢查點抑制劑於局部晚期頭頸部鱗狀細胞癌的根治性治療中的角色，PD-1免疫檢查點抑制劑pembrolizumab於KEYNOTE-412等多項大型隨機試驗的表現不如預期，且此類試驗主要針對未切除且伴隨有大體積的腫瘤患者，結果顯示在標準放化療基礎上搭配PD-1免疫檢查點抑制劑pembrolizumab的免疫治療，並未帶來顯著的存活上的加分，且PD-L1表達的評分也無法有效篩選出獲益人群。
但免疫治療的療效在局部晚期頭頸鱗癌中的療效，可能會受到腫瘤負荷的影響。所以，若局部晚期頭頸部鱗狀細胞癌患者在接受外科手術後，且達到腫瘤的肉眼完全切除，在僅存微小殘留病灶且為高復發風險的術後環境下，將PD-1抑制劑加入輔助性放化療，應該會更利於免疫系統識別並清除殘存癌細胞。第三期臨床試驗NIVOPOST-OP的研究正是基於此一假設，目的在驗證Nivolumab配合標準之放化療方案，在已經完全手術切除但有高復發風險的局部晚期頭頸部鱗狀細胞癌的患者之有效性與安全性。
根據2026年國際醫學期刊（The Lancet）發佈了一項全球多中心、隨機、開放標籤的第三期臨床試驗GORTEC 2018-01 NIVOPOST-OP的最終分析結果。該研究證實，對於接受完全切除且存在高復發風險的局部晚期頭頸部鱗狀細胞癌患者，在術後以順鉑標準基礎的同步放化療，搭配PD-1免疫檢查點抑制劑Nivolumab，此舉可以顯著延長患者的無癌病生存期，且總體副作用之增加屬於可控制的範圍。
第三期臨床試驗NIVOPOST-OP的研究為一項在法國、西班牙、波蘭等6個歐洲國家82個醫學中心所開展的大型隨機、開放標籤的第三期臨床試驗NIVOPOST-OP。研究收錄的患者年齡為19-74歲，ECOG體力狀態評分為0-1分；原發腫瘤部位為口腔、口咽、喉或下嚥的局部晚期頭頸部鱗狀細胞癌，且已接受外科手術且已經達到了腫瘤的肉眼完全切除，但術後存在至少一項高復發風險的特徵，包括：淋巴結包膜外侵犯、顯微鏡下手術切緣為陽性（含切緣距離≤1 mm）、無包膜外侵犯但至少有4個頸部淋巴結轉移，或多發性的神經周圍侵犯。
符合收錄標準的680例患者，會按照1:1的比例隨機分配至對照組和試驗組。對照組接受標準的同步放化治療，調強放療總劑量66 Gy/33次，放療期間同步靜脈輸注高劑量順鉑的化療。試驗組在標準治療基礎上再搭配Nivolumab，具體分為三個階段：術後至少2周即首次靜脈輸注Nivolumab作為導入治療；10-14天後則啟動與對照組一致的同步放化療，同時同步輸注Nivolumab；於放化療結束後進入Nivolumab的輔助治療階段，繼續輸注Nivolumab，整體Nivolumab的治療維持約6個月。
主要研究終點為意向性治療（ITT）人群中是由研究者評估的無癌病生存期。次要終點包括總生存期、獨立中心盲法評估的無癌病生存期、局部區域復發和遠處轉移的累積發生率及安全性等。
相較於單純順鉑同步放化療，放化療搭配Nivolumab的治療可以使患者疾病復發或死亡風險顯著降低24%。對照組的3年無癌病存活率為52.5%，搭配Nivolumab之試驗組則將此提升到63.1%。
搭配Nivolumab會讓局部區域復發的風險顯著降低，搭配Nivolumab之試驗組局部區域復發風險，較對照組而言可以顯著降低37%；但兩組遠處轉移發生率無顯著統計學差異。搭配Nivolumab之療效獨立于PD-L1表達的水平，無論患者PD-L1表達水平（CPS評分）為陰性或強陽性，均可從放化療搭配Nivolumab的治療方案中獲得一致的無癌病生存期延長，提示PD-L1無法作為預測放化療搭配Nivolumab的治療方案療效的生物標誌物。
至於總生存期與第二原發腫瘤數據，截至分析時，總生存期資料尚未達到成熟，需進一步長期追蹤。兩組3年內第二原發惡性腫瘤發生率相近，未觀察到放化療搭配Nivolumab的治療方案會增加第二原發腫瘤的風險。
放化療搭配Nivolumab的治療方案組中至少發生1次3級治療相關不良事件（TRAE）的患者占比73%（而對照組為68%），第4級TRAE發生率為10%（對照組為5%）。兩組治療相關死亡病例均極少，各發生2例（發生率均為1%）。放化療搭配Nivolumab的治療方案組新增的不良反應主要都是已知Nivolumab治療的免疫副作用，最常見的為甲狀腺功能異常（占比20%），且絕大多數為1~2級。此外，放化療搭配Nivolumab的治療方案組任何級別腎臟不良事件發生率（占比24%）及嚴重等級之吞咽困難發生率（占比24%）都會略有升高。治療結束9個月後，兩組長期嚴重副作用之發生率均降至較低水平。
該研究是全球首個確認了已經完全手術切除但有高復發風險的局部晚期頭頸部鱗狀細胞癌患者，手術後的輔助治療該用同步放化療搭配免疫檢查點抑制劑Nivolumab。放化療搭配Nivolumab的治療方案可以顯著提升3年無癌病存活率有10.6%。該研究結果與近期另一項針對手術可切除患者的KEYNOTE-689試驗之陽性結果相互輝印，顯示同步放化療搭配PD-1免疫檢查點抑制劑抑制劑在仍然有大體積腫瘤的局部晚期頭頸部鱗狀細胞癌患者下，難以充分發揮抗腫瘤免疫效應；但當已經完全手術切除且腫瘤已經達到肉眼完全切除的狀態，，同步放化療搭配PD-1免疫檢查點抑制劑抑制劑可以針對僅存微小殘留病灶但有高復發風險的特徵的患者，啟動免疫系統以清除殘存癌細胞。
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