血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師
近年來，免疫治療成為腫瘤治療領域中的一大突破，而免疫檢查點阻斷（Immune Checkpoint Blockade）療法被認為是當前胃癌治療中的一項重要里程碑。
該療法的出現為傳統的胃癌治療提供了新的治療思路，尤其是在某些免疫逃逸機制較強的胃癌亞型中，免疫檢查點抑制劑為患者帶來了新的生存希望。
免疫檢查點是甚麼?作用機制? 何謂免疫逃逸?
免疫系統是人體防禦外界病原體入侵及體內癌症發生的第一道防線。
通常，T細胞是體內免疫反應的核心，可以藉由識別、爾後攻擊癌細胞，進而可以來發揮免疫的監視作用。然而，當癌細胞透過多種機制去躲開了免疫系統的監視，最重要的機制之一就是癌細胞透過表達免疫檢查點的分子，進而來抑制T細胞的免疫撲殺之功能，之後促進腫瘤的生長和擴散。
免疫檢查點指的是一類藉由與T細胞表面受相體結合，抑制免疫反應的分子。最為臨床使用的是免疫檢查點是程式性細胞死亡蛋白1（PD-1）及其配體PD-L1。當癌細胞透過表達PD-L1的蛋白，進而與T細胞表面的PD-1受體結合，造成T細胞的功能會受到抑制，進而導致免疫的逃逸。免疫檢查點的作用會讓癌細胞縱使在免疫的監視下還得以生長，並且常常會促進癌細胞的侵襲性和轉移性。
幽門螺旋桿菌與胃癌的關係
幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori）感染是胃癌發生的重要危險因素之一。長期的幽門螺旋桿菌感染可以引發慢性胃炎、胃潰瘍，並逐步發展為胃癌。該細菌如果在胃粘膜中定植，產生一系列的免疫反應，導致胃腺體的損傷和再生，最終促進癌變的行程。而幽門螺旋桿菌可以通過調節宿主的免疫反應，在胃部形成免疫受到抑制的微環境，同時也增強癌細胞的免疫逃逸能力。
而幽門螺旋桿菌的感染直接匯與免疫檢查點分子的表達密切相關。研究發現，幽門螺旋桿菌可以透過誘導胃上皮細胞表達PD-L1，從而抑制局部T細胞的免疫活性，促進癌細胞的免疫逃逸。此外，幽門螺旋桿菌還可藉由啟動巨噬細胞和樹突狀細胞等免疫細胞，進一步形成一個有利於腫瘤細胞存活和擴散的免疫微環境。這一免疫微環境的形成是胃癌發展的關鍵步驟之一。
免疫檢查點抑制劑的胃癌臨床應用
對於晚期胃癌患者，免疫檢查點抑制劑能夠有效地重新啟動患者的免疫系統，進而提升其對癌症的免疫反應，達到延長存活時間的目的。然而，並非所有患者都能從目前的免疫檢查點抑制劑中獲益，這提示我們真的亟需尋找新的生物標記物來預測患者對免疫治療的反應。
胃癌免疫微環境的特徵
胃癌的免疫微環境（Tumor Immune Microenvironment, TIME）在腫瘤的發生和發展過程中也發揮著至關重要的作用。免疫微環境的改變是胃癌逃脫免疫力的基礎。胃癌的免疫微環境通常呈現為一個免疫受到抑制的狀態，主要表現為調節性T細胞（Tregs）和M2型巨噬細胞的豐富聚集，這些細胞透過分泌免疫抑制因子，進而抑制有效的抗腫瘤免疫反應。
再者，胃癌的免疫微環境中常常伴隨有PD-1和PD-L1的高表達，進一步加強了癌症的逃脫免疫監視的能力。而免疫檢查點抑制劑可以透過阻斷PD-1/PD-L1通路，從而恢復免疫系統的抗腫瘤能力，成為一種有效的治療策略。
可否有有效的生物標記物預測免疫治療的成效?
儘管免疫檢查點抑制劑為部分胃癌患者帶來了臨床上的益處，但其療效並非全面化。超過一半的患者對於免疫治療是無效的，這使得尋找合適的有效的生物標記物成為亟待解決的難題。微衛星不穩定性（MSI）和錯配修復缺陷（MMR）是兩種已知的免疫治療敏感性標誌物。而胃癌中，具有MSI-H（微衛星高不穩定性）的患者通常對免疫檢查點抑制劑的反應較好。另一個重要的生物標記物是腫瘤突變負荷（TMB），研究表明，高TMB與更強的免疫反應和更好的免疫治療反應相關。
免疫治療的挑戰與前景
儘管免疫檢查點抑制劑在胃癌的治療中取得了一定程度的進展，但仍面臨了許多挑戰。首先，免疫檢查點抑制劑的抗藥性問題仍未解決，部分患者即使在初期治療中獲得緩解，但隨著治療的進行，腫瘤往往還是會產生免疫的逃逸，導致免疫檢查點抑制劑治療效果的下降。
其次，免疫免疫檢查點抑制劑治療的副作用問題也是需要重視。儘管免疫檢查點抑制劑相對於傳統化療藥物的副作用較輕微，但仍然可能引起免疫相關的副作用，例如免疫性肝炎、皮疹、肺炎等。
此外，免疫檢查點抑制劑治療與其他癌症治療手段的合用，例如，化療、標靶治療和免疫治療的合併使用，可能因此會增強免疫檢查點抑制劑的療效，或是減少免疫檢查點抑制劑之抗藥性的發展。而免疫檢查點抑制劑與其他免疫治療策略上的結盟更將是提高胃癌治療效果的一個重要方向。
總體來說，免疫檢查點抑制劑為癌症的治療帶來了新的希望。透過免疫檢查點抑制劑解除癌細胞對身體免疫系統的抑制作用，能夠啟動T細胞的抗癌功能，從而提高患者的存活時間。
然而，目前免疫檢查點抑制劑治療的療效並非對所有患者都有效，尋找合適的生物標記物以預測治療反應來預測免疫檢查點抑制劑的成效。隨著對免疫微環境、免疫逃逸機制的越發深入瞭解，以及免疫治療策略上的結盟的不斷優質化，免疫檢查點抑制劑有望在未來成為癌症治療的重要組成部分。
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