血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
PD-1免疫檢查點抑制劑、PD-L1免疫檢查點抑制劑、CTLA-4免疫檢查點抑制劑在多種癌症取得了治療療效，例如PD-1免疫檢查點抑制劑與CTLA-4免疫檢查點抑制劑在消化道癌症中的療效，主要局限于MSI-H(微衛星狀態高度不穩定)或是PD-L1陽性的族群。
TIGIT（全名 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains，是T細胞免疫球蛋白和ITIM結構域蛋白）是一種新興的抑制性免疫檢查點受體，主要表現於 T 細胞及 NK 細胞表面。它被視為繼 PD-1 與 CTLA-4 之後，最具潛力的「下一代」癌症免疫治療的標靶。
TIGIT 透過與其配體 CD155（主要配體）及 CD112 相結合來抑制免疫反應，所以TIGIT的作用機制，主要是扮演免疫系統煞車的角色。當 TIGIT 與腫瘤細胞表面的 CD155 結合時，便會直接傳遞抑制訊號，進而降低 T 細胞與 NK 細胞對癌細胞的免疫毒殺能力。此外，當TIGIT 會與另一個活化性受體 CD226 競爭相同的配體。由於 TIGIT 與 CD155 的親和力更高，它會搶先結合，接著就會導致促進免疫活化的訊號被阻斷。再者，TIGIT會間接扮演免疫系統煞車的角色，當其結合後會誘導樹突細胞產生抑制性細胞激素，例如 IL-10，進一步營造有利於癌細胞生長的免疫抑制環境。
臨床應用TIGIT免疫檢查點抑制劑與研究現狀
目前全球尚無單獨針對 TIGIT 的藥物獲批上市，但研發熱度極高：
TIGIT免疫檢查點抑制劑合併療法為主流： 臨床數據顯示，抗 TIGIT 單一療法效果有限，但與 PD-1/PD-L1 抑制劑（如 Atezolizumab）聯用時展現出強大的協同效應，能夠顯著提升非小細胞肺癌等患者的存活率。
且TIGIT作為一種新興的共抑制受體，因其在調節T細胞和自然殺手細胞功能中的關鍵作用，已成為克服消化道癌症免疫治療抗藥的戰略性靶點。上消化道腺癌常表現為緻密的間質和豐富的免疫抑制細胞群，導致效應T細胞浸潤稀少。在這種環境下，TIGIT-CD155軸發揮扮演免疫系統煞車的核心，在胃癌、食道癌和肝細胞癌中，TIGIT常與PD-1在腫瘤浸潤淋巴細胞上共同表達，共同強化了對T細胞的耗竭，造成免疫逃逸；TIGIT通過與共刺激受體CD226競爭配體CD155（PVR），抑制T細胞的增殖和細胞免疫毒殺功能。而目前臨床前研究證實，雙重阻斷TIGIT和PD-1可以產生比單藥PD-1抑制更強效的免疫抗肿瘤反应。
EDGE-Gastric研究中，抗TIGIT抗體Domvanalimab合併Zimberelimab及化療FOLFOX在晚期胃癌中實現了59%的治療有效率。SKYSCRAPER-08研究證實了TIGIT免疫檢查點抑制劑Tiragolumab方案在食道鱗癌中的生存益處。
IMbrave-152/SKYSCRAPER-14的3期試驗未能證實TIGIT免疫檢查點抑制劑Tiragolumab聯合atezolizumab/bevacizumab的生存優勢，這反映了肝臟獨特免疫環境帶來的挑戰。
為打破當前臨床獲益的瓶頸，TIGIT免疫檢查點抑制劑研發的重心正向精細化佈局轉型。PD-1/TIGIT雙特異性抗體（例如Rilvegostomig）透過優化PD-1和TIGIT的協同作用，提升免疫啟動效率。目前ARTEMIDE系列研究正廣泛探索其在HER2陽性胃癌及膽道癌中的應用。此外，研究者開始在更早、免疫反應更活躍的階段部署TIGIT免疫檢查點抑制劑。例如，ZODIAC試驗正在評估Zimberelimab聯合或不聯合Domvanalimab在可手術切除的MSI-H/dMMR胃及食管胃結合部腺癌中的療效。
目前的挑戰在於PD-L1或TIGIT表達水準尚未能穩定預測TIGIT免疫檢查點抑制劑的療效。未來的成功可能取決於對T細胞耗竭特徵、干擾素-γ活性及T細胞受體克隆性等動態生物標誌物的深度挖掘。
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