陳駿逸醫師與你聊聊 益生菌在癌症患者中的作用

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師

 

 

根據世界衛生組織和聯合國糧食及農業組織 (FAO) 的定義,益生菌是「活的微生物,當攝入適量時,可以對人體的健康產生益處」。

 

益生菌中最常使用的菌株有乳酸菌和雙歧桿菌。

 

益生菌對健康的益處包括改善胃腸道菌叢、降低血清膽固醇、降低腸躁症的腹瀉發生率以及預防癌症。

 

近幾十年來,益生菌在癌症預防和治療中的應用,日益受到人們的關注。在1980年代,乳酸桿菌飲食與降低大腸癌發生率之間的關聯性,首次在大鼠身上得到了證實。因為相關的益生菌可以透過調節膽汁酸的pH值來調節體內平衡,而膽汁酸的pH值會影響大腸上皮細胞、參與腫瘤發生的細菌酶以及短鏈脂肪酸的產生,短鏈脂肪酸被認為是免疫系統和細胞週期的信號分子。

 

某些癌症療法可能導致菌叢失調,進而影響化療和免疫療法的成效。在癌症治療期間,腸道微生物群會受到下列因素的影響。例如,飲食、手術、支持性護理,抗生素和化療。另外腸道微生物群會影響藥物代謝、療效和毒性,以及癌症患者對化療的反應。一項研究發現:與在無菌環境中飼養的小鼠相比,腸道微生物群可以增強化療藥物cyclophosphamide在「健康小鼠」腸道菌群中的療效,以及可以活化輔助性 T 細胞。研究發現。而萬古黴素(一種抗生素)會導致小鼠的革蘭氏陽性菌減少,與對照組相比,進而讓其對化療藥物cyclophosphamide的治療反應降低。研究也發現,約氏乳酸桿菌(Lactobacillus Johnsonian)、鼠乳酸桿菌(Lactobacillus murinus)和希氏腸球菌(Enterococcus hira)能夠刺激脾臟和腸系膜淋巴結中的 Th1 和 Th17的免疫反應,從而提高化療藥物cyclophosphamide的療效。

 

當癌症療法與傳統中醫結合應用的研究顯示,可以改善癌症患者不同階段的菌叢。接受癌症治療的癌症患者可能會出現例如:腹瀉、胃腸道潰瘍和粘膜炎以及胃腸道相關菌血症等胃腸道症狀,特別是化療和放療會引起的腹瀉,化療,例如: fluorouracil、capecitabine 、 irinotecan等,會改變腸道菌群的組成,從而影響對腸道完整性與腸道酵素的代謝。放射治療可能會改變菌群,影響腸道蠕動和黏膜細胞的血管通透性,如此會影響道菌叢的變化,影響腸道防禦屏障、免疫功能和重要營養物質的吸收,甚至放射治療或化療引起的腹瀉可能會中斷甚至停止治療,損害生活質量,延長癌症患者的住院時間,並可能增加醫療經濟的負擔。

 

粘膜炎指的是胃腸道粘膜內壁的發炎和潰瘍,可以發生於接受癌症治療的患者。它可能是由放射治療或是影響DNA合成的細胞毒性藥物(尤其是cytarabine、methotrexate、 fluorouracil藥物)引起。黏膜發炎可發生在從口腔到肛門的胃腸道任何部位。症狀範圍從胃腸道內壁的輕度紅斑到廣泛的潰瘍。而粘膜炎的發生可能導致疼痛、噁心、吸收不良、營養不良、腹瀉,並增加局部和全身感染的風險。

 

黏膜發炎之致病機制有五個階段:

  1. 放射治療或細胞毒殺性藥物暴露於黏膜內層,導致 DNA的損傷和自由基釋放;
  2. 活化包括 NF-κB 在內的轉錄因子,導致促發炎細胞激素的上調,進而引起黏膜破壞;
  3. 發炎訊號放大,可能加劇或延長黏膜損傷;
  4. 潰瘍形成;
  5. 傷口癒合和菌叢逐漸恢復。

 

在上述機制的第4階段,即黏膜上皮受損和發炎擴增後,出現黏膜炎的癌症患者最容易受到因為胃腸道細菌移位的影響,而發生發燒性嗜中性白血球減少症的可怕併發症。一項針對確診為多發性骨髓瘤或非何杰金氏淋巴瘤的成年患者的研究證實,與黏膜炎程度較輕或無黏膜炎的患者相比,嚴重黏膜炎患者的發生發燒性嗜中性白血球減少症的可怕併發症之發生率更高。

 

目前,針對黏膜發炎的治療主要包括支持性照護策略,包括使用止痛藥、使用止瀉藥物減少腹瀉,以及透過腸內和腸外途徑進行營養支持。目前尚無針對粘膜炎和發熱性粘膜炎的廣泛性預防或治療的有效措施。然而,益生菌極有潛力作為癌症患者黏膜發炎之預防和治療的措施。

 

Redman等人於2014年發表了第一篇關於益生菌在癌症患者中使用效果和安全性的系統性回顧與統合分析,該研究在回顧了11項隨機對照試驗後,提出益生菌可以有效降低癌症患者腹瀉的嚴重程度和頻率。

 

另一項針對4項隨機對照試驗的薈萃分析發現,與對照組相比,服用益生菌的受試者之嚴重等級腹瀉的發生率會顯著降低,並減少對止瀉藥的需求。

 

2014年另一項系統性回顧研究報告發現,接受化療或放療的患者腸道菌群發生變化,尤其是雙歧桿菌、梭菌屬和普拉梭菌屬的減少,以及腸桿菌科和擬桿菌屬的增加,這可能會增加罹患粘膜炎的風險,而益生菌可顯著降低腹瀉的發病率。

 

2018 年的進一步研究顯示,益生菌可以減少腹瀉的發生率、發燒的持續時間,並可能降低敗血症和中心靜脈導管感染的發生率。此外對於確診腹部和骨盆腔癌症且接受手術、放療或化療的患者,益生菌可以提升治療的品質與療效。

 

過去一直認為若對免疫抑制患者使用益生菌,可能會導致益生菌相關的感染,這是最令人擔憂的不良反應之一,因此過去不建議癌友常規使用益生菌。但是多國癌症支持治療協會 (MASCC) 於 2014 年發布了癌症治療繼發性黏膜炎的建議,對於接受骨盆腔惡性腫瘤化療和/或放射治療的患者,應該要使用含有乳酸桿菌的益生菌來預防腹瀉,目前認為乳酸桿菌和雙歧桿菌的感染風險並不會比口腔、迴腸和結腸中的菌株要來得更高,且已報告的腸道益生菌之感染主要限於布拉氏酵母菌、釀酒酵母、枯草芽孢桿菌和鼠李糖乳桿菌。然而,Redman等人於2014年的安全性評估報告,認為益生菌是安全的,並且尚未有因食用益生菌而導致死亡的病例。

 

腸道微生物組可能影響癌症患者的藥物代謝、療效和毒性以及化療的反應。腸道微生物組被認為透過與免疫系統的關係影響個體對化療的反應,期會參與化療藥物的代謝和毒性代謝物的產生,從而改變微環境並間接影響個體對化療藥物的代謝方式。一項研究表明,細菌對維生素 B6、B9 和核苷酸的代謝可以增強或削弱化療藥物 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 的作用。

 

化療期間,腸道菌叢會受到多種因素的影響。這包括飲食、手術介入、支持性護理介入、抗生素和化學治療,可能會導致菌叢失調,進而損害菌叢與個體的共生關係,造成不良副作用(如腹瀉),以及進而削弱化療介入的療效。

 

腸道菌叢還可以透過調節免疫系統影響宿主對化療的反應。適應性免疫系統、先天性免疫系統和腸道菌叢的相互作用是可以調節免疫調節。化療被認為會透過損傷胃腸道黏膜上皮細胞引起細菌易位,從而引發全身性感染、暴露於病原體,並啟動適應性免疫系統,進而影響個體對化療的反應。

 

 

抗生素常用於支持與治療當身體因化療導致免疫受到抑制並伴隨發燒性嗜中性白血球減少症的癌症患者。一個特別值得關注的問題是,抗生素的使用是否也會影響益生菌在癌症患者中的應用和益處。腸道菌叢可能與化療和支持性護理幹預措施相互作用,這可能會影響患者在目前和未來化療過程中所經歷的毒性反應 ,目前知道在抗生素療程期間使用益生菌可能會減少抗生素相關性腹瀉,但仍不確定在益生菌療程期間使用抗生素會如何影響兩者的療效。

 

目前對於益生菌對癌症患者是否是真的有效且安全,還有些討論。然而,益生菌可以降低癌症治療引起之腹瀉的發生率、發燒持續的時間、敗血症的發生率以及中心靜脈導管感染。且益生菌可能是一種罕見的感染源,但目前尚無死亡病例歸因於益生菌的攝取。目前也缺乏關於菌叢失調在癌症發展不同階段對微生物組影響的資訊。這尤其缺乏關於抗生素(癌症患者常用的抗生素)的作用及其對益生菌攝取量影響的研究。更了解這些因素及其相互作用將有助於指導益生菌的劑量和給藥

 

陳駿逸醫師建議的癌症個人化益生菌,係由抽血檢驗的方式,經由體外微流晶片的檢測平台,模擬益生菌與個人之細胞激素的防禦因子在消化道系統接觸之情況,將益生菌與血液中防禦因子放在一起培養,藉以刺激防禦因子產生免疫調節作用,然後借助體外微流晶片的檢測系統篩選出個人需要的免疫調節作用中,激活性較理想的益生菌。除了癌症患者以外,還可適用於免疫力低下(包括容易疲倦、生活/工作壓力大、睡眠品質不佳、容易被病毒感染、過敏性鼻炎、過敏性氣喘、食物過敏等),以及免疫抗進族群(包括: 蕁麻疹、皮膚炎、腸道炎、易腹瀉體質、腸漏症、糖尿病、長期頭痛、習慣性流產、甲狀腺亢進、乾燥症、乾癬、皮肌炎、紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎等)。

 

陳駿逸醫師建議的個人化腸道益生菌NGS檢測,係使用專業的糞便採集盒,可以即時固定採集當下糞便中的腸道微生物,降低時間與外在環境因子的干擾,進而提升個人化腸道益生菌NGS檢測分析結果的準確度檢測。該平台採用美國基因定序龍頭企業Illumina的專利儀器設備,該設備獲得美國FDA核可認證,不只能夠定序分析腸道菌叢的種類,更可以定量細菌的數量與分佈,幫助了解腸道菌群的生理意義。

 

藉由次世代基因定序NGS的檢測技術,這是目前最新且高通量的一種基因定序的方法,採用一邊合成一邊定序,以雷射激發的偵測訊號方式,相比於傳統的基因進去速度快了將近100萬倍,一次可以分析2000多種的菌種,僅僅只需要4到6個禮拜就可以完成腸道菌叢的基因解嗎,相較於過去使用細菌培養的方法來分析腸道菌叢,往往會因為保存、運送、培養過程等等的因素,使腸道菌叢死亡,而導致檢驗的誤差。使用次世代基因定序方法,於採集當下即可以將基因固定,真正的即時反應腸道菌叢的真實狀況。

 

個人化腸道益生菌NGS檢測可以替腸胃道的健康做全方位的剖析,了解腸道菌叢相對的豐富度、多樣性以及平衡的狀況,以及益生質的含量、好壞菌的比例、致病菌與罹患疾病的風險評估等等的健康資訊,讓癌友個人飲食和生活管理有更明確的方向,達到預防疾病、調整癌症體質和精準癌症醫療的目的。

 

除了癌症患者以外,個人化腸道益生菌NGS檢測還可適用於經常腸胃道不舒服、便秘、腹瀉、腹脹,喜歡吃甜食、油炸或者常需要應酬飲酒以及三餐老是在外的外食族群,還有生活忙碌、飲食不正常、沒有運動習慣與代謝功能失常,例如高血脂、高血糖、高尿酸血、脂肪肝、脂肪胰等,以及心血管慢性疾病(如高血壓、動脈硬化)、另外對於體質虛弱、容易疲倦以及關心自己健康注重生活品質的民眾。

 

 

 

 

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