血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
臨床上，荷爾蒙治療抗藥性可分為原發性（又稱為固有性）抗藥性和繼發性（又稱為獲得性）抗藥性。
原發性荷爾蒙治療抗藥性的定義為：術後輔助性荷爾蒙治療開始後2年內復發，或轉移性乳癌一線荷爾蒙治療開始後6個月內疾病進展。
繼發性荷爾蒙治療抗藥性通常指的是術後輔助性荷爾蒙治療給予2年後復發、完成術後輔助性荷爾蒙治療後12個月內復發，或是轉移性乳癌給予荷爾蒙治療開始後≥6個月，病況惡化。
初始術後輔助性荷爾蒙治療後復發或是病況惡化時間越長，預後越好。
荷爾蒙治療抗藥性的核心抗藥性機制如下:
1.基因組與分子變異
基因組變異是荷爾蒙治療抗藥性發生的關鍵驅動力。功能獲得性改變（如:致癌基因突變、擴增、融合）和功能缺失性改變（如:基因缺失、移碼突變、表觀遺傳沉默），均參與抗藥性的調控。染色體不穩定性與荷爾蒙治療不良治療結局有相關，部分原因是其會促進致癌基因組異常的發生。腫瘤內異質性和克隆選擇也會推動腫瘤向更具侵襲性的表型和抗藥性的演變，這既是持續存在的挑戰，也凸顯了在疾病進程中採用個體化治療方案的必要性。
具備固有抗藥性的乳癌細胞一開始就能夠逃避荷爾蒙治療，導致初期治療反應不佳。較低的雌激素受體的表達和缺乏PR基因（ER依賴性基因）的表達，是與較短復發時間相關的常見因素。儘管大多數固有抗藥性性病例可能與PI3K/AKT/mTOR通路相關的分子變化所介導抗藥性。此外，腫瘤，尤其是在管腔B和HER2陽性乳癌中，還可以通過受體酪氨酸激酶介導的交叉信號傳導，或通過改變PI3K/AKT/mTOR通路，來啟動選擇性（非經典）的信號通路，導致對荷爾蒙治療的相對抗藥性。由NF1基因編碼的神經纖維蛋白1會負向調控RAS/MAPK訊號通路。荷爾蒙治療抗藥性和在CDK4/6抑制劑治療後惡化的乳癌中經常缺失神經纖維蛋白1。此外，ER表達的變化或不同ER剪接變體的存在也可能影響荷爾蒙治療的敏感性。TP53在雌激素受體陽性患者中的存在，也與較差的預後相關。
獲得性抗藥性是乳癌最初對荷爾蒙治療有反應、但隨後反應欠佳的原因。ESR1基因突變，編碼ER，通常在暴露過雌激素剝奪治療後會被檢測到。這些突變賦予雌激素受體配體的獨立活性，導致荷爾蒙治療抗藥性和腫瘤侵襲性增加，從而需要切換到例如SERD策略來克服抗藥性。
RB1在調節細胞週期之G1-S期轉變中起著核心作用，通過抑制E2F轉錄因子來控制細胞週期的進入。CDK4/6抑制劑通過維持RB1的活性（亦即低磷酸化）狀態，並使其與E2F轉錄因子結合，從而抑制E2F的活性，防止細胞惡性增殖。而RB1基因的喪失是由失活性突變或基因沉默引起，導致不受CDK4/6調控的G1-S過渡，使CDK4/6抑制劑（以及單獨的荷爾蒙治療）無效。RB1的喪失可以作為預測CDK4/6抑制劑原發性和獲得性抗藥性的生物標誌物。新興的資料表明，具有RB1喪失的患者通常對荷爾蒙治療或生物療法產生抗藥性性，因此可能更早、更明顯地從化療或ADC之選項中獲益。
2.腫瘤微環境（TME）的調控作用
TME在荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之轉移性乳癌的病況惡化和治療反應中起著重要作用。癌細胞和基質細胞在TME中的相互作用會產生幾種驅動腫瘤進展的效應。例如，由基質細胞產生的介白素-6可以啟動訊號通路（例如JAK/STAT、PI3K、RAS、NF-κB通路），從而促進乳癌細胞的增殖、生存和藥物抗藥性。
另外，腫瘤細胞上表達的PD-L1與T細胞上的程式性死亡蛋白1（PD-1）結合，抑制T細胞的啟動和功能，減弱免疫反應，使癌細胞得以不受控制地持續存在。
3.克隆進化與腫瘤異質性
腫瘤內異質性與克隆的選擇是抗藥性持續演化的核心動力。初始荷爾蒙治療的選擇壓力會推動腫瘤朝向更具侵襲性的表型前進，而克隆進化在術後輔助荷爾蒙治療階段可能已啟動，並隨後續治療呈現多軌跡的發展。這種動態演化不僅導致抗藥性機制的複雜性，也凸顯了全程個體化治療的必要性。
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