血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
組蛋白修飾（Histone modifications）是指組蛋白（Histone ）的N端尾部在酶催化下發生的轉譯後的化學修飾，例如:乙醯化、甲基化、磷酸化等。常見組蛋白修飾的類型：
- 乙醯化 (Acetylation)： 通常與基因活化、染色質結構鬆散有關。
- 甲基化 (Methylation)： 作用具多樣性，如 H3K4me3 活化基因，H3K9me3/H3K27me3 沉默基因。特定修飾如H3K79me2被認為是癌症治療的關鍵標靶，相關的去甲基酵素（如KDM8）常在乳癌等癌症中高表現。
- 磷酸化 (Phosphorylation)： 參與細胞週期調節及DNA修復。
- 泛素化 (Ubiquitination)： 參與DNA修復和轉錄調節。
組蛋白修飾的相關酵素，包括組蛋白乙醯轉移酶 (HATs)、去乙醯酶 (HDACs)、甲基轉移酶 (HMTs) 等。這些修飾會改變染色質的結構，控制基因表達的開啟或關閉（如活化轉錄或沉默基因），組蛋白修飾在表觀遺傳的調控中扮演核心角色。在真核生物中，包裝DNA的組蛋白發生了化學修飾的過程，組成「組蛋白密碼」（Histone Code）。
組蛋白修飾的功能與影響：會決定染色質是「鬆散」(Euchromatin) 還是「緊密」(Heterochromatin)，進而調控轉錄因子與DNA的結合，影響基因的表達，對於細胞發育和癌症的進展至關重要。
組蛋白修飾（Histone modifications）是調控基因表現的表觀遺傳之機制，當組蛋白修飾發生異常，例如甲基化、乙醯化失衡，則會改變染色質的結構，致使致癌基因活化或抑癌基因失活，促進癌症的發生與轉移。
組蛋白去乙醯化酶 (HDAC)的功能，HDAC 會去除組蛋白尾部的乙醯基，導致染色質的緊縮（形成異染色質），進而關閉基因表達。部分癌細胞中的HDAC會過度活躍，因而抑制參與癌細胞分化、凋亡和細胞週期控制的基因。亦即組蛋白去乙醯化酶 (HDAC) 在多種癌症中會有異常的高表達，如此會導致組蛋白的去乙醯化，進而壓縮染色質，並且如此會抑制腫瘤抑制基因的轉錄，促進腫瘤的發生。對此之治療策略就是使用HDAC 抑制劑（HDACi），透過逆轉上述的過程，使抑癌基因重新活化，所以HDAC抑制劑可以作為抗癌劑，透過恢復組蛋白乙醯化來重新啟動抑癌基因，在白血病、淋巴瘤和骨髓瘤等癌症中顯示出治療潛力。除了血液腫瘤，HDAC 修飾在多種實癌，包括乳癌、大腸直腸癌、黑色素瘤、軟組織肉瘤中，也有一定之作用。
至於HDAC標靶藥物Tucidinostat (剋必達/Kepida)，又稱為西達本胺 (Chidamide) 的抗癌機制與應用:
Tucidinostat作為 HDAC 抑制劑，因此能夠提高組蛋白的乙醯化水平，讓組蛋白呈現帶負電荷，會與其纏繞之帶負電賀的DNA互斥，進而導致染色質結構變得鬆散，重新啟動抑癌基因，使抑癌基因之功能重新表達。Tucidinostat是一種新型苯甲醯胺類組蛋白去乙醯化酶抑制劑 (HDACi)，專門抑制第一類的 HDACs，透過增加組蛋白的乙醯化來重塑染色質結構，重新啟動抑癌基因，進而抑制癌細胞的增殖，同時可以誘導癌細胞的凋亡、逆轉癌細胞的抗藥性並增強免疫反應。
Tucidinostat的關鍵作用：抑制癌細胞的細胞週期，誘導癌細胞週期阻滯，抑制癌細胞生長。透過調節JAK2/STAT3等信號通路來誘導癌細胞死亡。且Tucidinostat可以增加癌細胞上的趨化因子表達，增強 NK 細胞和 T 細胞對腫瘤的免疫清除能力。Tucidinostat與其他化療或標靶藥物合併使用，能夠逆轉抗藥性，提高癌症治療敏感性。
Tucidinostat是一種新型苯甲醯胺類組蛋白去乙醯化酶 (HDAC) 抑制劑，主要針對荷爾蒙受體陽性乳癌，透過抑制 HDAC1、2、3 和 10，促進組蛋白的乙醯化，進而重新活化抑癌基因，並克服荷爾蒙治療的抗藥性。作為選擇性 HDAC 抑制劑，Tucidinostat在荷爾蒙治療復發或難治性乳癌方面展現了廣泛的抗腫瘤活性。Tucidinostat在台灣自2025 年12 月1 日健保已經給付於乳癌，其規定如下:
與exemestane (Aromasin/諾曼癌素)併用，適用於曾接受過至少一種治療轉移性的內分泌併用CDK4/6抑制劑治療後復發或惡化，且未曾使用exemestane之荷爾蒙接受體陽性、HER2受體陰性，且尚未出現器官轉移危急症狀 (visceral crisis)之停經後轉移性乳癌病人。
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