血液腫瘤科 陳駿逸醫師
美國臨床腫瘤醫學會2024年年會發表了一項單臂、探索性的第二期臨床試驗，針對乳癌HDAC標靶藥物Tucidinostat (剋必達/Kepida/西達苯胺) 合併大腸直腸癌的標準第三線治療、免疫檢查點抑制劑serplulimab 的療效和安全性。
斯魯利單抗（Serplulimab）是一種人源化抗PD-1免疫檢查點抑制劑藥物，商品名為海特羅（Hetronifly），主要用於治療多種癌症，特別是作為廣泛期小細胞肺癌的一線治療藥物，它通過阻斷PD-1/PD-L1通路來增強免疫系統抗擊腫瘤的能力。
剋必達是一種口服亞型選擇性組蛋白去乙醯化酶（HDAC）抑制劑，對血液系統癌症及乳癌患者有效，而且可以作為一種VISTA(V-domain Ig suppressor of T cell activation)/PSGL-1的阻斷劑，在癌症免疫治療中發揮作用，並且能夠調節宿主免疫反應，有望增強免疫檢查點阻斷療法的療效。PSGL-1 (P-selectin Glycoprotein Ligand-1) 是一種重要的細胞表面黏附分子和免疫調節蛋白，主要存在於白血球等免疫細胞，功能是調控免疫細胞遷移、黏附及發炎反應，特別是與P-、E-、L-selectin 結合，在免疫細胞歸巢、T細胞功能調控（如促進耗竭/死亡）及腫瘤免疫中扮演關鍵角色。剋必達具有顯著的抗腫瘤作用，並與免疫療法具有廣泛的協同作用。
PD-1/PD-L1阻斷療法在癌症免疫治療的腫瘤反應率相對較低，因此亟需開發新型免疫檢查點抑制劑。與其他免疫檢查點相比，VISTA僅在腫瘤微環境的酸性條件下與其配體PSGL-1相互作用，從而壓制了CD8+ T細胞的免疫功能。另一方面，藥物重定位具有時間效率高、安全性高等優勢。然而，基於藥物重定位的VISTA/PSGL-1抑制劑的開發仍處於起步階段。研究發現剋必達對VISTA具有很強的結合親和力，剋必達能夠在酸性條件下阻斷VISTA/PSGL-1，從而顯著增強CD8+ T細胞的功能，並抑制免疫功能健全的小鼠CT26腸癌模型中的腫瘤生長。剋必達可以作為 VISTA/PSGL-1 阻斷劑在癌症免疫治療中的應用。
晚期大腸直腸癌的第三線及後續治療療效並不理想，且可用的藥物選擇有限。約95%的晚期大腸直腸癌患者屬於衛星穩定型（簡稱MSS），這類患者一般對免疫檢查點抑制劑之免疫療法的效果通常很差。先前臨床試驗已經初步證實，抗血管新生藥物合併免疫檢查點抑制劑在晚期大腸直腸癌的後線治療中具有潛在應用價值。
因此，美國臨床腫瘤醫學會2024年年會發表了一項單臂、探索性的第二期臨床試驗，針對乳癌HDAC標靶藥物Tucidinostat (剋必達/Kepida) 合併大腸直腸癌的標準第三線治療、免疫檢查點抑制劑serplulimab 的療效和安全性。該研究想要進一步探討剋必達合併serplulimab及標準三線治療方案在晚期大腸直腸癌治療上的療效。
該項前瞻性、開放標籤、單臂、探索性多中心臨床試驗計畫納入30位接受過兩線標準治療後進展的晚期大腸直腸癌患者。主要入組的標準包括：病理確診的晚期大腸直腸癌；年齡≥18歲，不限性別；預計生存期≥3個月；體能ECOG評分0-1分；根據iRECIST標準基礎上至少存在有一個可測量病灶；需要三線或以上治療，且先前未接受過PD-1免疫檢查點抑制劑、regorafenib(癌瑞格/Stivarga）、fruquintinib(Fruzaqla/伏腸剋 )、或TAS-102±bevacizumab的抗血管新生之標靶治療；且主要器官功能良好；簽署知情同意書，依從性良好，同意配合生存期追蹤。
而TAS-102 (朗斯弗®/Lonsurf®)（又名朗斯弗®/Lonsurf®）是一種口服抗癌藥物，由兩種成分組成：三氟尿苷 (FTD) 和鹽酸替匹拉西 (TPI)。它主要用於治療晚期大腸直腸癌（轉移性結直腸癌），特別是當標準治療失敗後。三氟尿苷能嵌入癌細胞DNA並造成損傷，抑制生長；而替匹拉西則能提高三氟尿苷的療效，並有助於抑制腫瘤血管新生。
入組患者接受剋必達（20mg，每週兩次）、serplulimab（3mg/kg，每兩週一次，第1天給藥）以及標準三線治療-朗斯弗（35mg/m²，每日兩次，28天為一個週期，第1-5天和第8-12天給藥；可以合併或不合bevacizumab(5mg/kg，每兩週一次，第1天給藥) 或regorafenib (120mg，每日一次，連續用藥三週，停藥)；或fruquintinib(5mg，每日一次，連續用藥三週，停藥）的抗血管新生之標靶治療；主要研究終點為安全性和腫瘤客觀緩解率（ORR），由研究者評估。次要終點包括無惡化存活期（PFS）、總存活期（OS）、疾病控制率（DCR）、6個月和12個月的PFS率、6個月和12個月的OS率、DCR、生活品質評分（QoL）以及PG-SGA營養評分。
截至目前為止，尚未公布該項研究成果。
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