乳癌HDAC標靶藥物Tucidinostat (剋必達/Kepida) 在大腸癌免疫治療的角色

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師

阻斷PD-1/PD-L1的免疫檢查點抑制劑在癌症免疫治療的反應率相對偏低，因此亟需開發新型的免疫檢查點抑制劑。與其他免疫檢查點相比，VISTA  (V-domain Ig suppressor of T cell activation)僅在腫瘤微環境的酸性條件下會與其配體PSGL-1相互作用，從而抑制CD8+ T細胞的功能。VISTA 在多種的免疫細胞亞群中高表達，尤其是在 T 細胞、巨噬細胞和髓源性抑制細胞 (MDSC) 上 。在腫瘤的酸性微環境下破壞 VISTA/PSGL-1 交互作用是恢復 T 細胞功能的關鍵。

組蛋白去乙醯化酶（HDACs）是表觀遺傳修飾中最具代表性的酵素之一，HDACs在染色質的修飾、基因表現的調控以及細胞週期的分化和凋亡中發揮關鍵作用。表觀遺傳的調控失調可導致癌症的發生與發展，也因此作用於HDACs的抑制劑在多種類型癌症中均展現出顯著的臨床療效。

Chidamide，在台灣又稱為Tucidinostat (剋必達/Kepida)。自2025 年12 月1 日健保給付於乳癌，其規定如下:

1. 與exemestane (Aromasin/諾曼癌素)併用，適用於曾接受過至少一種治療轉移性的內分泌併用CDK4/6抑制劑治療後復發或惡化，且未曾使用exemestane之荷爾蒙接受體陽性、HER2受體陰性，且尚未出現器官轉移危急症狀 (visceral crisis)之停經後轉移性乳癌病人。

2. 需經事前審查核准後使用，每次申請之療程以3個月為限。初次申請時需檢送病理報告及影像報告，之後每3個月申請一次，再次申請時需檢附影像資料及前次治療結果評估資料證實無惡化，才可繼續使用。

3. 本藥品與everolimus（癌伏妥/Afinitor）僅得擇一使用，除因耐受性不良，不得互換。

Chidamide(西達本胺)是口服亞型選擇性HDAC抑制劑（HDACi）藥物，屬於亞型選擇性組蛋白去乙醯化酶抑制劑，對正常細胞的副作用極小。主要用於治療復發或難治性週邊T細胞淋巴瘤患者。儘管HDACi的適應症主要集中在血液系統疾病，但其在癌症中的作用提示其在多種腫瘤類型中具有潛在的應用價值。

透過篩選上市之藥物庫，發現Chidamide能夠恢復CD8+ T細胞功能、並促進腫瘤細胞凋亡；且其對VISTA具有很強的結合親和力，能夠在酸性條件下阻斷VISTA/PSGL-1，從而顯著增強CD8+ T細胞的功能，並抑制免疫功能健全的小鼠CT26腫瘤模型中的腫瘤生長。研究也發現，Chidamide可以增加CD44hi C/D62Lhi 細胞的比例，Chidamide能夠促進 CD8+ T 細胞向中央記憶 T 細胞的轉變。

所以Chidamide可以作為VISTA/PSGL-1的阻斷劑，有潛力應用於癌症免疫治療。Chidamide可以與VISTA蛋白特有的富含組胺酸的區域結合，阻斷VISTA/PSGL-1的相互作用，從而恢復CD8+ T細胞的功能並抑制腫瘤生長。

研究發現，Chidamide作為一種VISTA/PSGL-1阻斷劑，能夠增強CD8+ T細胞的浸潤和活化，減少腫瘤部位的骨髓源性抑制細胞（MDSC）浸潤，並增加周血邊血液中具有中央記憶表型的CD8+ T細胞的比例，從而在酸性腫瘤免疫微環境中發揮抗腫瘤作用。此外，當Chidamide與阻斷PD-1/PD-L1免疫藥物的合併治療顯示出增強的抗腫瘤療效。

大量研究表明，Chidamide與其他癌症治療方法具有協同作用，能夠增強腫瘤抑制，甚至逆轉對其他藥物的抗藥性，從而改善治療效果。研究結果顯示，Chidamide可以上調了腫瘤細胞表面PD-L1的表達，這可能與STAT1參與乙醯化誘導的PD-L1表達增加有關。且Chidamide可以顯著減少了腫瘤部位的MDSC的浸潤，這可能與治療後MDSC表面PD-L1的上調有關。

在小鼠腸癌模型中，Chidamide合併免疫治療方案展現出較好的療效。Chidamide與PD-1免疫檢查點抑制劑和VEGF標靶藥物合併使用於治療MSS/pMMR晚期大腸直腸癌患者。 於2024年發表的一項2期臨床試驗結果發現，證實Chidamide與PD-1免疫檢查點抑制劑和VEGF標靶藥物合併使用的三合一療法，在免疫無感的大腸直腸癌中，顯示出有效性和可接受的安全性。該聯合療法有助於增強了CD8+ T細胞的浸潤，從而構建了更具免疫活性的腫瘤微環境，提示Chidamide合併免疫治療有可能成為在微衛星狀態穩定（MSS）或錯配修復蛋白沒有缺損(dMMR)的大腸直腸癌患者於重度治療(先前已接受過標準療法)後，還有機會讓部分患者可以有更長的疾病控制時間，改善患者的生活品質，有效改善患者的18 週疾病控制率，且安全性高、副作用可以接受。這一種有前途的治療方案之具體機制仍需要進一步研究。

此項於Nat Med . 2024 Apr;30(4):1035-1043.發表的研究，共有48位患者被隨機分配至雙藥物組（Chidamide合併免疫治療藥物-信迪利單抗，n = 23位）或三合一療法組（Chidamide合併免疫治療藥物-信迪利單抗和VEGF標靶藥物-bevacizumab，n = 25）。 18週的無癌症惡化存活率為43.8%，是本研究的主要終點。次要研究終點結果包括中位疾病控制時間為3.7個月，腫瘤總體緩解率為29.2%，疾病控制率為56.3%，中位腫瘤緩解持續時間為12.0個月。

與雙藥物組相比，三合一療法組的療效顯著較好，18週的無癌症惡化存活率較高（64.0% 對比21.7%，P = 0.003），腫瘤總體緩解也較高（44.0%對比13.0%，P = 0.027），中位疾病控制時間也較長（7.3個月對比1.5個月，P = 0.006）。三合一療法組和雙藥物組中最常見的治療相關不良事件包括:蛋白尿、血小板減少症、嗜中性白血球減少症、貧血、白血球減少症和腹瀉。共有兩例治療相關死亡（肝衰竭和肺炎）。對患者的批量RNA測序數據分析表明，三合一療法組確實增強了CD8+ T細胞浸潤，從而形成更具免疫活性的腫瘤微環境。該研究暗示， HDAC抑制劑Chidamide合併免疫治療藥物和VEGF標靶藥物-bevacizumab的聯合治療方案，可能是一種有前景的MSS/pMMR型晚期大腸直腸癌治療方案。

研究發現，Chidamide作為一種VISTA/PSGL-1的阻斷劑，夠增強CD8+ T細胞的浸潤和活化，減少腫瘤部位的髓源性抑制細胞（MDSC）浸潤，並增加酸性腫瘤免疫微環境中具有中央記憶表型的外周CD8+ T細胞的比例。這可能部分解釋了為何Chidamide能夠為MSS/pMMR晚期結直腸癌患者建構更具免疫活性的腫瘤微環境，讓其合併PD-1免疫檢查點抑制劑和VEGF標靶藥物在大腸癌免疫治療有一定的角色。

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