血液腫瘤科 陳駿逸醫師
美國臨床腫瘤醫學會2025年年會發表了一項第二期的多中心試驗，針對乳癌HDAC標靶藥物Tucidinostat (剋必達/Kepida) 合併免疫檢查點抑制劑toripalimab(托瑞普利單抗，商品名LOQTORZI/)用於治療晚期軟組織肉瘤患者的療效更新。
剋必達是一種口服亞型選擇性組蛋白去乙醯化酶（HDAC）抑制劑，對血液系統癌症及乳癌患者有效，而且可以作為一種VISTA(V-domain Ig suppressor of T cell activation)/PSGL-1的阻斷劑，在癌症免疫治療中發揮作用，並且能夠調節宿主免疫反應，有望增強免疫檢查點阻斷療法的療效。PSGL-1 (P-selectin Glycoprotein Ligand-1) 是一種重要的細胞表面黏附分子和免疫調節蛋白，主要存在於白血球等免疫細胞，功能是調控免疫細胞遷移、黏附及發炎反應，特別是與P-、E-、L-selectin 結合，在免疫細胞歸巢、T細胞功能調控（如促進耗竭/死亡）及腫瘤免疫中扮演關鍵角色。
PD-1/PD-L1阻斷療法在癌症免疫治療的腫瘤反應率相對較低，因此亟需開發新型免疫檢查點抑制劑。與其他免疫檢查點相比，VISTA僅在腫瘤微環境的酸性條件下與其配體PSGL-1相互作用，從而壓制了CD8+ T細胞的免疫功能。另一方面，藥物重定位具有時間效率高、安全性高等優勢。然而，基於藥物重定位的VISTA/PSGL-1抑制劑的開發仍處於起步階段。研究發現剋必達對VISTA具有很強的結合親和力，剋必達能夠在酸性條件下阻斷VISTA/PSGL-1，從而顯著增強CD8+ T細胞的功能，並抑制免疫功能健全的小鼠CT26腸癌模型中的腫瘤生長。剋必達可以作為 VISTA/PSGL-1 阻斷劑在癌症免疫治療中的應用。
美國臨床腫瘤醫學會2025年年會報告了剋必達合併toripalimab治療軟組織肉瘤患者的初步結果更新。該研究為一項開放標籤、單臂、多中心的第二期臨床試驗，目的在評估剋必達合併toripalimab治療晚期軟組織肉瘤患者的療效。
入組患者需符合以下條件：標準全身性治療失敗或不耐受，或無標準治療方案。先前接受過HDAC抑制劑和免疫檢查點抑制劑治療的軟組織肉瘤患者則被排除在外。所有患者均接受口服Chidamide 30mg，每週兩次，搭配靜脈注射Toripalimab 240mg，每21天一次，直至疾病惡化或出現不可耐受的毒性反應。
該研究之主要終點為RECIST 1.1評估的腫瘤客觀緩解率（ORR）。次要研究終點包括無惡化存活期（PFS）、總存活期（OS）、疾病控制率（DCR）和安全性。
研究結果如下：
截至資料截止日期（2025年1月），共收錄了69位晚期軟組織肉瘤患者。患者中位數年齡為47歲（範圍：16至68歲），過去接受治療的中位數為2線（範圍：0至5線）。軟組織肉瘤的主要亞型包括平滑肌肉瘤（占比29%）、分化良好/去分化脂肪肉瘤（占比36.2%）、未分化肉瘤（占比7.2%）、黏液樣/圓形細胞脂肪肉瘤（占比4.3%）和骨肉瘤（占比4.3%）。
剋必達合併toripalimab治療方案之治療耐受性良好，最常見的不良事件主要為1-2級，包括貧血（占比55.1%）、甲狀腺功能低下（占比44.9%）、白血球減少症（占比33.3%）、血小板減少症（占比30.4%）、嗜中性白血球減少症（占比24.6%）、噁心/嘔吐（占比24.6%）和疲乏（占比15.9%）。屬於第3-4級的不良事件中，最常見的是嗜中性白血球減少症（占比27.5%）、血小板減少症（23.2%）、白血球減少症（14.5%）、噁心/嘔吐（10.1%）和貧血（占比1.4%）。在69例療效可評估的患者中，腫瘤客觀緩解率和疾病控制率分別為29%和73.9%。中位初始緩解時間為5個月，中位無惡化存活期（PFS）為7.1個月，中位總存活期（OS）則尚未達到可以分析之階段。
該項研究結果指出。每21天一次的剋必達合併toripalimab治療軟組織肉瘤患者的方案耐受性是良好，在晚期軟組織肉瘤患者中展示出良好的療效。
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