血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
在癌症藥物試驗中，整體生存時間（Overall Survival, OS）的評估被廣泛視為一種必要條件，而非奢侈品。儘管在臨床實務操作上面臨了諸多挑戰，監管機構與臨床專家一致認為 OS 是衡量病患臨床獲益的「黃金標準」
整體生存時間為什麼是「必要條件」？有幾個原因:
- 終極的臨床獲益：患者最核心的需求是活得更久、更好，而 OS 直接反映了治療是否能延長生命。
- 安全性的最終檢測：OS 不僅是療效指標，也是安全性指標。它能偵測到那些雖然能縮小腫瘤（替代指標），但卻因毒性導致病患死亡增加的藥物。
- 監管優先等級的回歸：美國 FDA 於 2025 年發布的草案指南強調，在可行情況下應優先將 OS 作為主要終點。
2025年11月至2026年2月間，《柳葉刀·腫瘤學》（The Lancet Oncology）期刊上連續刊登了加拿大女王大學辛克萊癌症研究所 Bishal Gyawali教授團隊的評論文章，及其後續與加拿大渥太華大學醫學腫瘤科David J Stewart教授的辯論，系統闡述了關於整體生存時間評估的多元化之觀點。所以，一直有個爭論，”Overall survival assessment in cancer drug trials a luxury or a necessity?”因為部分觀點將整體生存時間評估視為難以實現的「奢侈品」，主因在於：
- 時間與成本：追蹤整體生存時間需要更長的追蹤期、更大的樣本量以及更龐大的財務支持。
- 數據干擾：後續治療（後線藥物）或試驗中的交叉治療（crossover）可能稀釋或混淆初次治療對整體生存時間評估的真實貢獻。
- 疾病特性：在進展緩慢或生存期極長的癌症中，等待整體生存時間評估的數據可能導致急需治療的病患延遲獲得藥物。
Bishal Gyawali教授在評論文章中指出，近年來美國FDA降低了要求新的抗癌藥物證明其整體生存時間改善的優先順序，多種藥物僅憑著推定的替代終點改善即獲核准，甚至在整體生存時間結果為陰性的情況下依然獲批得核准。
目前藥物監管思路有了重要的轉變，體現在三方面：
首先，明確整體生存時間應該作為癌症臨床試驗的主要療效終點，而非只將其視為過於繁瑣而難以測量的指標。因為本質上，整體生存時間和生活品質是確認任何癌症療法獲益的唯一臨床終點，因為患者最終希望是活得更久、生活更好，以換取治療的副作用承受的代價。
其次，承認了期中分析（interim analyses）、不等比隨機化（unequal randomisation）和亞組分析等試驗設計因素對整體生存時間數據解釋的影響。
最後，強調整體生存時間不僅是療效的終點，更是藥物安全性的最終檢驗標準。整體生存時間監測有助於及早發現這些危害信號，以便試驗可以中途停止。
然而，藥物監管思路有仍有若干模糊之處，並提出了自己的觀點:
替代終點的強度：對於衡量整體生存時間是不可行或不切實際的情況如何面對，藥物監管思路沒有提供關於其他替代終點所需替代強度的任何說明，也沒有區分已驗證和未驗證的替代終點。Gyawali教授團隊宣導，所以即使在整體生存時間評估不切實際的情況下，試驗中的替代終點也應該有證據表明其與以患者為中心的終點（例如:生活品質整體評估）有一定相關性。藥物監管的思路主張臨床試驗設計上應該又限制交叉，認為其會混淆對治療效果的估計。但癌症患者應在醫學倫理的指導下應該接受最好的治療。因此，當實驗組藥物已作為病況惡化後的標準治療時，應強制或鼓勵交叉，因為對照組患者在疾病惡化時理應該要接受已證實的最佳治療。隨著國際試驗比例增加，包括於中低收入國家執行，整體生存時間上的獲益可能是由於因為部分受試者獲取後續治療方案後機會與資源匱乏所致的假像，而非新藥干預的真實療效。因此，不是主張將低收入和中等收入國家排除在癌症藥物臨床試驗之外，而是應該要確保所有參與者後續都能獲得最佳的方案後護理。且當壽是者因非隨機原因退出研究時，會違反非信息性刪失（Informative Censoring）的假設，這不僅特別影響無進展生存期（PFS）等時間-事件終點，也可能影響整體生存時間評估。因此， FDA強調要盡一切努力收集資料，以儘量減少缺失資料和追蹤。
目前美國FDA如果剛開始核准適應症之時，其整體生存時間上的結果如果尚不成熟，可能會要求申辦方進行核准適應症後研究或臨床試驗，作為申辦方提供整體生存時間資訊的上市後承諾。但這一聲明無論是意外還是有意，它都沒有提到加速核准適應症的情況。如果這種對成熟整體生存時間的結果於上市後補充之要求，不限於加速核准適應症的情況，而是適用於所有核准適應症的情況，那麼這將是向患者和醫生提供整體生存時間的結果，用以正確做出知情臨床決策上邁出了一大步。然而，或許在缺乏成熟的整體生存時間數據的情況下，僅提供加速核准適應症，而不是核准傳統適應症，那將是 FDA 在現行法範圍內應該要做的。
此外，目前單個隨機試驗可以允許加速核准適應症和傳統核准適應症，其中替代指標上如果能讓受試者獲益可以加速核准適應症，而來自同一試驗的確認之存活時間延長的後續成果可以導致核准傳統適應症。然而FDA 對癌症藥物試驗結果指南需要對現有現狀的實質性改進。因為在現有現狀中，整體生存時間被視為一個困難的終點而遭到排斥，甚至在整體生存時間之成效為負面的情況下FDA仍核准傳統適應症。然而，FDA在一些監管領域可以繼續改進，從而為申辦者和試驗人員提供更多的明確的指導意見。
後來，加拿大渥太華大學醫學腫瘤科David J Stewart教授對Bishal Gyawali教授團隊的評論文章觀點提出異議，他們認為將整體生存時間作為決定性的臨床試驗終點並不很可靠。例如:針對骨髓瘤的免疫治療，在該試驗中無論是腫瘤緩解率還是疾病控制時間，都並未顯示出顯著讓患者獲益的跡象，因此不能說是替代終點誤導了獲益。但Stewart教授團隊同意應該交叉到有延長整體生存時間的療法的倡議是合理的，但不同意拒絕交叉到“從未被測試過”的療法，且如果在試驗期間出現了積極的回應或生存資料，則應該就要允許受試者交叉到那個療法。且Gyawali教授團隊還認為，即使整體生存時間之數據尚未獲得，如果藥物具有臨床意義的第一、第二期試驗緩解率（meaningful phase 1-2 trial response rates），限制受試者交叉到另一個療法是不道德的。而長期的進展後生存期(亦即PFS2)使得整體生存時間之數據的統計顯著性，成為一個不可靠的臨床試驗結果。
此外，兩個團隊認為信息性刪失（Informative Censoring）對替代終點的影響，遠大於對整體生存時間成效的影響。另外，也支持FDA要求申辦者方行藥物取得適應症後仍須補齊整體生存時間評估的要求，但David J Stewart教授團隊認為，對於看起來有效的療法，隨後可能會收集真實世界資料，但此時再進行隨機試驗以獲得整體生存時間評估的是有問題的，因為其均勢（equipoise）將受到質疑，而且在沒有強制的情況下，可能很難找到願意參與的研究者或患者；且對於罕見和超罕見癌症，以整體生存時間為研究終點的隨機對照之臨床試驗，實務上是可能不可行或是需要耗費數年時間，這些延誤可能導致成千上萬的患者無法獲得有效治療。
總之，兩方都認為FDA 曾將整體生存時間視為一個“困難”的臨床試驗終點而不予考慮，然而，真正的問題不在於整體生存時間數據獲得上是有困難。相反，真正的問題在於整體生存時間的固有缺陷，例如:交叉設計、進展後生存期以及β誤差（通常為10-20%）使得整體生存時間作為終點高度不可靠，因此替代指標是可以成為真正對新藥治療是否可以受惠的可靠指標。
結論為整體生存時間評估的現狀與趨勢是作為衡量風險替代的指標研究顯示，約有 74% 獲核准的藥物是根據另一個替代指標（如:無進展生存期 PFS），但可能在後續並未展現整體生存時間的獲益，甚至有部分藥物最終顯示出生存損害。所以，應該要建議採取「務實框架」，將 整體生存時間的評估作為安全性防護欄，即使主要終點是替代指標，也必須預設整體生存時間評估的損害排除界限，以保護患者的安全。“評估整體生存時間確實是有些困難度，但這不能成為不評量的藉口”。此外，Stewart教授團隊提出的關於信息性刪失（Informative Censoring）的質疑，僅信息性刪失這一項因素，就足以解釋許多試驗中觀察到的新藥取得控制時間延長的好處。最後，核准適應症不僅應該要追求核准速度，更應重視取得核准適應症的證據品質，採用單一臨床試驗同時支援加速核准適應症和常規核准傳統適應症的模式，或許能夠為速度與證據品質提供最佳的平衡點。
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