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乳癌是全世界女性中最常見和最致命的癌症。大約有20%的女性乳癌患者的腫瘤過表達HER-2。雖然HER-2的標靶療法改善了HER2陽性乳癌患者的疾病結局，但對於局部晚期或轉移性疾病，HER2標靶療法仍然無法治癒該類患者，且大多數患者最終都會發展成疾病惡化。
新診斷HER2陽性轉移性乳癌的標準治療是抗HER2雙標靶藥物(trastuzumab+pertuzumab）與紫杉醇類化療的聯合治療。如EMILIA試驗結果所示，對於這樣的治療以後變成疾病又惡化的患者，標準二線的治療是T-DM1，在該試驗中，T-DM1的治療可使中位無進展生存期延長到9.6個月，中位總生存期增加至30.9個月。
優赫得是一種抗體-藥物偶聯物(簡稱為ADC)，由可裂解的四肽連接子連結了拓撲異構酶Ⅰ抑制劑(即所謂的載藥，也就是化療藥物)與人類抗HER2單株抗體trastuzumab相所構成。其獨特的設計使其藥物與抗體的比例(ADR)穩定且為8，從而提供有效的細胞毒殺性載藥的載體，該載藥可以被癌細胞中過度表達的溶酶體酶內化後，進行選擇性的裂解，這一過程可以因此減少載藥的全身毒性作用。因此，高效能的載藥在過度表達HER2的腫瘤細胞中會特異性地釋放，進而誘導DNA的損傷，且可以通過細胞毒殺性載藥的優質膜通透性，產生旁觀者效應，誘導目標作用之腫瘤細胞和鄰近腫瘤細胞都凋亡。
第二期的DESTINY-Breast01研究證實，在既往接受過大量治療的HER2陽性轉移性乳癌患者中，優赫得具有持久的抗腫瘤活性。且該研究的結果導致優赫得被加速批准用於治療HER2陽性轉移性乳癌患者，而且要求這些轉移性乳癌患者既往已經接受過2種以上的抗HER2標靶藥物的治療方案。在該研究中，優赫得組患者的總體治療緩解率有60.9%，中位無進展生存期為16.4個月；這些結果表明，優赫得的療效顯著超過了現有的針對HER2乳癌的治療方案，並支持接下來對優赫得和T-DM1直接進行比較性的臨床試驗。接下來闡述了進行中的3期DESTINY-Breast03試驗的第一期其中分析的結果。
DESTINY-Breast03試驗是一項3期、多中心、開放標籤、隨機、活性對照的臨床試驗，在HER2陽性、不可切除或轉移性乳癌患者中，對優赫得和T-DM1治療的療效和安全性進行了評估；要求這些晚期或轉移性乳癌患者接受一線Trastuzuma與紫杉醇類化療之聯合治療的治療期間或之後出現疾病惡化，或者在使用含有Trastuzuma與紫杉醇類化療之術前的輔助或是術後輔助治療後6個月內出現疾病惡化。我們以1∶1的比例將患者隨機分組，分別接受優赫得和T-DM1的藥物治療。隨機化利用基於網路的交互系統進行，並根據荷爾蒙受體狀態（陽性或陰性）、既往是否使用pertuzumab的治療情況和是否有內臟轉移疾病做分層。如果患者具備有臨床上穩定的、且過去已經接受過治療的腦轉移的患者則符合納入條件。
1998年，標靶藥物Trastuzuma( 曲妥珠單抗)的出現正式改寫了人表皮生長因子受體2(HER2)陽性乳癌患者的命運。賀癌寧（Trastuzumab emtansine/T-DM1/Kadcyla/恩美曲妥珠單抗）是抗HER2標靶藥物Trastuzuma與紫杉醇類化療之聯合治療後疾病仍然惡化的HER2陽性轉移性乳癌患者現行的標準治療。而新型HER-2之ADC(抗體-化療複合體藥物)的優赫得(Enhertu/Trastuzumab derutexan/德曲妥珠單抗/T-DXd）目前FDA核准已經可以用於先前接受過trastuzumab和pertuzumab的治療，並且在接受T-DM1治療後出現疾病仍然惡化的HER2陽性、局部晚期或轉移性乳癌患者。
DESTINY-Breast03的研究是一項3期、多中心、開放標籤、隨機性的臨床試驗，在過去已經接受過抗HER2標靶藥物Trastuzuma與紫杉醇類化療之聯合治療後疾病仍然惡化的HER2陽性轉移性乳癌患者中，比較了優赫得與T-DM1的療效和安全性。研究主要終點是無進展生存期（通過獨立審核委員會確定），次要終點包括總生存期、客觀緩解率和安全性。
收錄了524例接受隨機分組的患者中，在優赫得治療組與T-DM1組中，12個月時生存且無疾病進展的患者百分比分別為75.8%和34.1%（疾病惡化或全因性死亡的風險比為0.28）。在優赫得治療組與T-DM1組中，12個月時的患者存活百分比分別為94.1%和85.9%（死亡的風險比為0.55）。在優赫得治療組與T-DM1組患者中，總體客觀緩解率（包括了腫瘤完全緩解或部分緩解）率分別為79.7%和34.2%。在優赫得治療組與T-DM1組中，發生任何級別的藥物相關不良事件發生率分別為98.1%和86.6%，嚴重等級藥物相關不良事件發生率分別為45.1%和39.8%。在優赫得治療組與T-DM1組中，判定為藥物相關間質性肺疾病或肺炎發生率分別為10.5%和1.9%；這些事件均不是4級或5級的事件。
在HER2標靶藥物Trastuzuma與紫杉醇類化療之聯合治療後疾病仍然惡化的HER2陽性轉移性乳癌患者中，優赫得治療與T-DM1組患者相比，優赫得治療組的疾病惡化或死亡的風險較低。但優赫得治療組與間質性肺疾病和肺炎的副作用有相關。
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DESTINY-Breast03試驗是一項3期、多中心、開放標籤、隨機、活性對照的臨床試驗，在HER2陽性、不可切除或轉移性乳癌患者中，對優赫得和T-DM1治療的療效和安全性進行了評估；要求這些晚期或轉移性乳癌患者接受一線Trastuzuma與紫杉醇類化療之聯合治療的治療期間或之後出現疾病惡化，或者在使用含有Trastuzuma與紫杉醇類化療之術前的輔助或是術後輔助治療後6個月內出現疾病惡化。我們以1∶1的比例將患者隨機分組，分別接受優赫得和T-DM1的藥物治療。隨機化利用基於網路的交互系統進行，並根據荷爾蒙受體狀態（陽性或陰性）、既往是否使用pertuzumab的治療情況和是否有內臟轉移疾病做分層。如果患者具備有臨床上穩定的、且過去已經接受過治療的腦轉移的患者則符合納入條件。
如果患者有以下情況，則被排除：
罹患有有症狀的、需要治療的腦轉移；
既往因轉移性疾病接受過HER2 ADC的（包括T-DM1）治療；
有接受過類固醇治療的非感染性間質性肺疾病病史；
篩選時患有無法通過影像學檢查排除的疑似間質性肺疾病。
優赫得的藥物治療是每3周靜脈給藥1次，每次5.4 mg/kg；而T-DM1的藥物治療每3周給藥1次，每次3.6 mg/kg，靜脈給藥。該研究的主要終點是通過獨立審核委員會確定的無進展生存期。關鍵次要終點是總生存期；其他次要終點包括總體緩解率（通過獨立審核委員會確定的完全或部分緩解率）、無進展生存期（透過研究者評估確定）和安全性。而不良事件按照《藥事管理標準醫學術語集》（Medical Dictionary for Regulatory Activities）23.0版編碼，根據美國國立癌症研究所（National Cancer Institute）《不良事件通用術語標準》（Common Terminology Criteria for Adverse Events）5.0版進行分級。設置一個獨立裁定委員會評估所有潛在的間質性肺疾病或肺炎病例；確診病例按照方案規定的指導原則接受治療。
在2018年7月20日至2020年6月23日期間，該項研究於15個國家的169個研究中心，總共收錄了524例HER2陽性轉移性乳癌患者。總共261例患者被隨機分配接受優赫得的藥物治療，263例接受T-DM1的藥物治療。兩組的人口統計學和基線疾病特徵是相似的，這些特徵可基本代表全部HER2陽性乳癌人群。共計優赫得治療組有130例患者（49.8%）和T-DM1治療組有123例患者（46.8%）既往因轉移性疾病接受過一線治療（不包括荷爾蒙治療）；分別有62.1%和60.1%的患者接受過pertuzumab的治療。優赫得治療組有62例患者（23.8%）、T-DM1治療組有52例患者（19.8%）報告有穩定的腦轉移。在優赫得和T-DM1的藥物治療組中，中位追蹤持續的時間分別為16.2個月（範圍，0～32.7）和15.3個月（範圍，0～31.3）。
在通過獨立審核委員會確定的無進展生存期，優赫得的藥物治療的好處明顯優於T-DM1的藥物治療。在優赫得組和T-DM1的藥物治療組中，中位無進展生存期分別為未達到和6.8個月。12個月時，在優赫得和T-DM1的治療組中，通過獨立審核委員會確定的為生存並且無疾病進展的患者其百分比分別為75.8%和34.1%；疾病惡化或全因死亡的風險比為0.28。在優赫得組和T-DM1的治療組中，研究者判定的中位無進展生存期分別為25.1個月和7.2個月（風險比為0.26；亞組分析結果證實，在所有亞組（包括根據既往接受治療的線數定義的亞組）中，在無進展生存期（通過獨立審核委員會審核判定）方面，優赫得的治療帶給患者的好處明顯地優於T-DM1治療組。優赫得組和T-DM1的治療組在既往未接受過治療或者接受過一線治療的患者中，以及既往接受過二線以上治療的患者中，疾病惡化或全因死亡的風險比分別為0.33和0.28。
根據荷爾蒙受體狀態、既往是否使用pertuzumab治療的情況，和有無內臟轉移疾病分層的意向治療人群（也就是所有接受隨機分組的患者）中，通過獨立審核委員會審核判定的無進展生存期的Kaplan-Meier估計值。在優赫得組和T-DM1的治療組中，中位無進展生存期分別為未達到和6.8個月；12個月時無進展生存的患者的估計百分比分別為75.8%和34.1%。
期中分析資料截止時，在優赫得組和T-DM1的治療組中，12個月時生存的患者百分比分別為94.1%和85.9%。治療組間的差異未達到預設的顯著性閾值（死亡的風險比為0.55）。截至資料截止日期，優赫得治療組之261例患者中的33例（12.6%）和T-DM1治療組的263例患者中的53例（20.2%）發生死亡。在優赫得和T-DM1的治療組患者中，總體治療緩解率分別為79.7%和34.2%。優赫得治療組有42例患者（16.1%）和T-DM1治療組中有23例患者（8.7%）的腫瘤因治療而完全緩解。優赫得治療組有3例患者（1.1%）和T-DM1治療組有46例患者（17.5%）則為疾病惡化；在優赫得組和T-DM1的治療組中，疾病控制率（定義為完全緩解、部分緩解或疾病穩定）分別為96.6%和76.8%。完成試驗治療後，優赫得治療組有78例患者和T-DM1治療組有164例的患者接受了新的全身性抗癌治療。共計43例於試驗期間接受優赫得治療的患者在完成試驗治療之後開始接受T-DM1的治療，30例在試驗期間接受T-DM1治療的患者在完成試驗治療後開始接受優赫得的治療。
優赫得組和T-DM1的治療組的中位治療持續時間分別為14.3個月（範圍，0.7～29.8）和6.9個月（範圍，0.7～25.1）。在優赫得組和T-DM1的治療組中，開始治療後不良事件的發生率相似（分別為99.6%和95.4%）。優赫得組治療組257例患者中有49例（19.1%）和T-DM1治療組的261例患者中有47例（18.0%）發生了嚴重不良事件。優赫得組與T-DM1治療組相比，導致停止試驗治療的不良事件發生率較高（13.6%與7.3%）。在兩組中，3級或更高級別的不良事件發生率是相似（分別為52.1%和48.3%）。
在優赫得組和T-DM1的治療組中，任何級別的藥物相關不良事件發生率分別為98.1%和86.6%，3級或4級藥物相關不良事件發生率分別為45.1%和39.8%。優赫得組中報告的最常見的任何級別的藥物相關不良事件包括噁心（72.8%的患者）、疲勞（44.7%）和嘔吐（44.0%）；在T-DM1治療組中，這些事件的發生率均較低（分別為27.6%、29.5%和5.7%）。優赫得組中有36.2%的患者和T-DM1治療組中有2.3%的患者發生了任何級別的藥物相關的脫髮。在優赫得組中，在開始治療後發生的最常見的3級或4級藥物相關不良事件包括中性顆粒性白血球減少（19.1%）、血小板減少（7.0%）、白血球減少（6.6%）和噁心（6.6%）；在T-DM1治療組中，這些事件的發生率分別為3.1%、24.9%、0.4%和0.4%。在任何一個治療組中，沒有與藥物有關的5級不良事件報告。
獨立裁定委員會評估了所有的潛在間質性肺疾病或肺炎病例，結果發現優赫得組有27例患者（10.5%）（7例發生了1級事件，18例發生了2級事件，2例發生了3級事件），而T-DM1治療組有5例患者（1.9%）（4例發生了1級事件，1例發生了2級事件）發生了藥物相關事件。任何一個治療組均沒有發生4級或5級的這類事件，在資料截止時，大多數患者都恢復了。在優赫得組中，至發生間質性肺疾病或肺炎的中位時間為168天（範圍，33～507），根據裁定委員會的判定，3例患者發生了多起事件（1例患者發生了2起2級事件，1例患者發生了3起2級事件，1例患者發生了1起1級事件和1起2級事件）。而優赫得組有21例患者（8.2%）和T-DM1治療組中有 3例患者（1.1%）因間質性肺疾病或肺炎停止試驗治療。
優赫得組中有6例患者（2.3%）和T-DM1治療組有 1例患者（0.4%）報告了左心室射血分數降低。所有射血分數降低事件均為第2級，除了優赫得中有1例患者的射血分數受損仍然存在之外，其餘均在未採取措施的情況下恢復。另外優赫得組中友1例 患者報告了左心室功能障礙（1級；在未採取措施的情況下恢復）。所有射血分數降低或者有左心室功能障礙的患者均沒有症狀，且無心臟衰竭報告。
在HER2陽性轉移性乳癌患者中，與T-DM1治療組的患者相比，優赫得治療組的患者的疾病進展或死亡的風險較低。優赫得組與T-DM1治療組相比，通過獨立評審委員會審核判定後優赫得組的無進展生存期也顯著較長。12個月時，優赫得組中有75.8%的患者和T-DM1治療組中有 34.1%的患者生存並且無疾病進展（風險比為0.28）。此外根據研究者評估確定優赫得組的中位無進展生存期表明獲益約為1.5年。在關鍵亞組（包括根據荷爾蒙受體狀態、既往使用pertuzumab治療情況、內臟轉移疾病病史、是否存在穩定的腦轉移和既往治療的線數定義的亞組）中，優赫得組所帶來的獲益是一致的。在無進展生存期的所有評估（集中審核、研究者評估和亞組分析）中，風險比表明，與T-DM1治療組相比，優赫得的治療可以讓疾病惡化或死亡的風險降低約70%。
本試驗中T-DM1治療組的的估計中位無進展生存期為6.8個月（通過集中審核判定），比之前EMILIA試驗（在2009—2011年納入患者）中報告的要為短。在EMILIA試驗中， T-DM1治療組的和lapatinib+capecitabine組的中位無進展生存期分別為9.6個月和6.4個月（進展或死亡的風險比為0.65），這些結果導致T-DM1的治療獲批用於治療既往因轉移性疾病接受過trastuzumab和紫杉醇化療治療的患者。在本試驗和EMILIA試驗之間，觀察到的T-DM1治療的療效的差異，可能由於之前pertuzumab的使用差異引起。本試驗中的大多數患者既往都接受過pertuzumab的治療。在EMILIA試驗開展時，pertuzumab是一種試驗藥物。本研究中在T-DM1治療組既往接受過pertuzumab治療的患者亞組和未接受過pertuzumab治療的患者亞組之間，無進展生存的患者百分比並無顯著的差異。值得注意的是，當根據既往治療線數進行分層時，在T-DM1治療組中，與既往接受過二線以上治療的患者相比，既往未接受過治療或者接受過一線治療的患者的中位無進展生存期顯著較長（分別為8.0個月和5.6個月）。
而生存曲線早期分離並持續，表明優赫得組的總生存期有優於T-DM1治療組的趨勢。雖然P值未跨過預設的統計學顯著性閾值；407例患者仍在接受追蹤。優赫得組中幾乎所有患者（96.6%）實現了疾病控制。優赫得組中的腫瘤完全緩解率幾乎為T-DM1治療組的2倍（分別為16.1% 與 8.7%）。在優赫得組的患者中，僅1.1%的為疾病惡化，而T-DM1的治療組中，疾病惡化的比例為17.5%。優赫得組的腫瘤緩解通常迅速，至緩解的中位時間與開始治療後計畫的第一次影像掃描相對應。
在優赫得組和T-DM1的治療組中，開始治療後的不良事件發生率相似（分別為99.6%和95.4%）。優赫得組的安全性與DESTINY-Breast01試驗中觀察到的相似。然而，本試驗中間質性肺疾病和肺炎的發生率在數值上低於其他優赫得組的臨床試驗，未報告有發生4級或5級事件。造成這一差異的原因包括本試驗中患者接受了較早線的治療，以及研究者對這些不良事件的識別率增加。
在DESTINY-Breast01試驗中，間質性肺疾病或肺炎的發生被認為是與優赫得的治療相關的一個重要風險。隨著人們對間質性肺疾病和肺炎的認識不斷加深，間質性肺疾病和肺炎的處置建議被納入DESTINY臨床試驗計畫。本試驗中的大多數藥物相關間質性肺疾病或肺炎事件為1級或2級，僅報告2起3級事件。間質性肺疾病和肺炎的處置推薦對體徵和症狀進行密切監測，以識別潛在的事件，並在任何2級或更高級別的間質性肺疾病或肺炎事件發生後，透過改變劑量、治療和強制性停用優赫得進行積極治療。在優赫得治療組中，因間質性肺疾病或肺炎終止試驗治療占不良事件導致的試驗終的一半以上。除了間質性肺疾病和肺炎之外，在兩個治療組中，因不良事件而終止試驗治療的患者百分比相似。
這些資料表明，在既往接受過trastuzumab和紫杉醇化療的HER2陽性轉移性乳癌患者中，在降低疾病進展或死亡風險方面，優赫得的治療確實優於T-DM1的治療組。
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HER2陽性乳癌患者大約有25%~50%的會在疾病歷程中發生腦部的轉移，HER2陽性乳癌有腦轉移的患者預後並不好，存活時間明顯比較短，乳癌腦轉移是治療上的一大挑戰。
2023年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會一項重要的匯總各個優赫得治療乳癌腦轉移研究中的腦部轉移資料，結果顯示Trastuzumab deruxtecan(Enhertu，優赫得，T-DXd) 治療可以顯著延長研究中所有HER2陽性乳癌腦轉移患者的顱內腫瘤的治療有效率；其中優赫得的治療對於延長活動性腦轉移患者的中位緩解持續時間的優勢上最為明顯，並且可以延長中樞神經系統疾病控制時間的明顯優勢（從4.0個月增加到18.5個月，風險比為0.19。
乳癌命運交響曲第三部（DESTINY-Breast03）是優赫得的首個第三期臨床試驗，研究的結果證實，相較於傳統治療的T-DM1，優赫得可以顯著地改善HER2陽性轉移性乳癌的第二線治療成績。但由於臨床試驗中對於HER2陽性腦轉移患者的入組上是存在有許多限制的條件，因而在乳癌命運交響曲第三部研究中，優赫得對於此類患者的療效沒有明確被分析。2023年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會所報告的這項探索性研究，匯總分析了乳癌命運交響曲第一、二、三部（DESTINY-Breast01/02/03）臨床試驗中的HER2陽性乳癌腦轉移患者，希望能夠進一步分析優赫得治療HER2陽性乳癌腦轉移患者的療效和安全性。
根據美國FDA臨床試驗標準的定義，所謂腦轉移可以分為兩類：
過去接受過治療過/穩定性的腦轉移，指的是過去曾經接受過針對腦轉移的中樞神經系統之定向治療，並且中樞神經系統目前呈現穩定；
過去未接受過治療/活動性腦轉移，指的是患者存在有新發的腦轉移或腦轉移狀況惡化，自疾病惡化以來都還沒有接受針對中樞神經系統的定向治療。
本次報告的這項探索性研究之分析收錄DESTINY-Breast01/02中過去接受過T-DM1治療的患者；收錄DESTINY-Breast03中去接受過trastuzumab和歐洲紫杉類化學治療的患者。而其探索性顱內分析資料來自乳癌命運交響曲第一、二、三部（DESTINY-Breast01/02/03）的三項臨床試驗。對照組則是接受經驗性化療或是T-DM1的治療，資料分別來自乳癌命運交響曲第一、二部（DESTINY-Breast01/02）臨床試驗資料。研究終點為根據RECIST方法進行獨立評審委員會分析的顱內腫瘤的治療有效率(IC-ORR)、顱內腫瘤的緩解持續時間（IC-DoR）、中樞神經系統疾病的控制時間和安全性。
該項研究結果顯示:兩組間患者入組前的臨床特徵相似，在地區分佈、年齡和性別方面上則是沒有明顯的差異。總體而言，各組別中的復發性轉移性患者占比較大。
腦轉移患者過去已經接受過治療的中位治療線數為3。優赫得的治療組和對照組在儒組前即有腦轉移患者的分佈也一致，大約都有7成為穩定性腦轉移患者，而大約有30%為活動性腦轉移患者。
在148例入組時即有腦轉移且接受優赫得治療的患者中，其中104例（70.3%）過去有接受過治療，44例（29.7%）則是沒有接受過治療。在所有腦轉移患者中，優赫得治療組的顱內腫瘤的治療有效率是明顯優於對照組，屬於穩定性腦轉移患者之顱內腫瘤的治療有效率分別為45.2% 與 27.6%；屬於活動性腦轉移患者之顱內腫瘤的治療有效率分別為45.5%與 12.0%。優赫得治療可以延長穩定性腦轉移患者的顱內腫瘤的緩解持續時間從11.0個月增加到12.3個月 ，且中樞神經系統疾病的控制時間則是從8.7個月增加到12.3個月 (風險比為0.59）；然而優赫得治療活動性腦轉移患者的中位顱內腫瘤的緩解持續時間延長趨勢是最為明顯，並且還具有延長中樞神經系統疾病的控制時間的明顯優勢，從4.0個月延長到18.5個月，風險比為0.19。
優赫得治療後的腦轉移腫瘤的緩解情況較為明顯，而對照組的緩解情況則相對較小。獨立評審委員會分析發現，兩組間出現腦轉移腫瘤惡化的患者比例相似。
在安全性方面，優赫得治療組的治療時間比對照組更長，分別是12.7個月與5.6個月。優赫得治療腦轉移人群中出現任意級別的副作用和嚴重等級的治療相關副作用比例與對照組相似，分別為94.5% 與94.0%、以及43.2% 與 36.1%。與停藥和劑量減少相關的副作用發生率在入組前即有腦轉移患者和無腦轉移患者中是相似的。
研究結論如下:本研究發現，與對照組相比，優赫得的治療穩定性和活動性HER2陽性乳癌腦轉移患者都呈現出較高的顱內腫瘤的治療有效率，分別是45.2%與45.5%和顱內腫瘤的緩解持續時間，分別是12.3個月 與17.5個月。優赫得的治療在活動性腦轉移患者中具有較長的中樞神經系統的疾病控制時間（18.5個月），並且總體上優赫得的安全性是可以控制的。優赫得的治療可以使得HER2陽性乳癌腦轉移患者獲益，其中活動性腦轉移患者的療效最為明。期待未來進一步的研究，優赫得的能夠讓真實世界中的更多HER2陽性乳癌腦轉移患者延長生存時間，改善生活品質。
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晚期非小細胞肺癌的第一線治療目前有很大的進展，主要歸功於免疫療法和標靶治療的出現，徹底改變了原本低迷的肺癌治療成績，提供了顯著的存活增加。
然而，大多數晚期非小細胞肺癌患者免疫療法和標靶治療後，都可能會產生抗藥性，因此有必要找尋更多的肺癌治療方法。
而抗體-化療複合體藥物 (ADC)是一類新興崛起的癌症創新型之治療藥物，將單株抗體的標靶藥物之特異性打靶標的能力，與化療的細胞毒殺作用相結合，加以付合成ADC之創新型之治療藥物。過去ADC由於載荷之化療效力不足且有效的藥物穿膜與滲透性較差，再加上藥物代動力學特性並不一致，早期ADC毒性甚大，療效也差。
然而隨著ADC技術的進步，將人源化單株抗體、可以裂解/血漿高穩定的連接子技術，以及在微小範圍內具有細胞毒殺性作用的有效載荷化療結合技術，與”旁觀者效應”之旁殺機制，使ADC作為一種新興崛起的癌症創新型之治療藥物。
非小細胞肺癌部分患者具備有HER2基因擴增、HER2蛋白過度表達和基因突變的表現。目前已在近20%的非小細胞肺癌患者中觀察到HER2蛋白過表達，在2~4%的非小細胞肺癌中觀察到HER2突變。
Enhertu就是其中一個耀眼的新星，而第一三共製藥所研發的抗體化療複合藥物(ADC)-Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki ，DS-8201，中文商品名為優赫得）。
優赫得是由抗HER2單株抗體-賀癌平(trastuzumab)與第一型拓撲異構酶的抑制劑deruxtecan(本身是化療藥物)，透過四胜肽的可裂解連接子將兩者相互結合，形成ADC，優赫得的抗體化療藥物比例(DAR)為8。
值得強調，優赫得的特點是具有高細胞膜的滲透性，和高比例之DAR以及可裂解的連接子，讓優赫得有更大的旁觀者效應，從而具有更強的抗腫瘤活性，所以儘管癌細胞上HER2抗原密度較低，也能發揮不錯的ADC抗癌效果。
旁觀者效應是甚麼??
有句著名的成語”池魚之殃”， 常常聽到長輩而耳提面命，在路上若遇有人打架，千萬別去湊熱鬧，以免遭池魚之殃。此成語典出《呂氏春秋．孝行覽．必己》。春秋時，宋國司馬桓有寶珠，後因畏罪逃亡，投珠于池中。景公派人汲乾池水，但尋珠不著，而池中的魚卻因此死亡。後世將此比喻受牽連而遭到的禍害。DS-8201 在設計上與T-DM1有一個最大的差異之處，就是它擁有這項讓HE2R-2陽性癌細胞周遭的HE2R-2陰性癌細胞會受到”池魚之殃”。這種武功也叫做“旁殺效應”，可能更容易讓人心領神會。這一招武功密技可以說是”灰熊”厲害。我們都知道腫瘤是個非常複雜的組織，它的異質性常常非常高，即使是檢測為HER2陽性的癌細胞，裏面仍然會混雜有很多癌細胞HER2水平很低，甚至沒有HER2的表達，也就是說HE2R-2陽性癌細胞周遭的鄰居，可能許多芳鄰都是HE2R-2陰性的癌細胞。按照常理，非HER2陽性的癌細胞，ADC藥物無法導航到HE2R-2陰性的癌細胞，導致他們對HE2R-2陰性的癌細胞其實是沒輒的。
但是DS-8201 在設計上做了進一步的改良；讓它成為一個神奇的例外。由于DS-8201 在設計上連接子改良成是可剪切的，DS-8201進入癌細胞之後，攜帶的核彈頭會與抗體解除了”人與人”的連結，各自獨力行動。而其所攜帶的核彈頭具備特殊的脂溶性，它可以自由穿透由脂質所形成的細胞膜，所以該核彈頭可以跑到HE2R-2陽性癌細胞的外面，進而”與鄰為禍”。如此一來HER2陽性癌細胞周圍的HER2低表達癌細胞就會遭受池魚之殃了，因為核彈頭就是化療藥物，而且是強力核爆彈，既能從癌細胞出來，也就能自由進去，因此周邊的HER2低表達的癌細胞，就會被該化療藥物一併擊殺，管你HER2陽性還是陰性，我通通給你這些癌細胞亂炸一通。目前另一種用于乳癌治療的ADC類藥物T-DM1就不具備這種旁殺效應。
所以，美國 FDA 及日本厚生勞動省於2019年12月同意加速核准該藥物的上市，做為接受過至少兩線治療失敗的 HER2陽性的轉移性乳癌患者的治療選擇。2022年8月5日，美國FDA又核准 Enhertu的第3項乳癌的治療新適應症，Enhertu可以用於治療無法切除或轉移性的HER2低表達（HER2-low）乳癌患者。讓Enhertu儼然應該拿到乳癌治療藥物的年度最佳新人獎，且是乳癌治療領域中的新霸權，已經可以用於治療HER2低表達與HER2高表達的患者，保守估計其乳癌適應症的範圍幾乎涵蓋了近6成的無法切除或轉移性乳癌族群。
於2022年8月11日，美國FDA加速核准Enhertu的新適應症，可以使用於先前接已經受過系統治療的無法切除或轉移性的HER2基因有突變之成人非小細胞肺癌患者。這是美國FDA批准的第一個用於HER2突變陽性非小細胞肺癌的藥物。
自此開展了新的紀元，讓Enhertu從乳癌最佳新藥，正式獲得官方認證得以首度跨足HER2基因突變肺癌患者的治療，正式成為時下人人稱羨的斜槓青年，像足了美國職棒的大谷翔平，二刀流傳奇讓運動迷如癡如醉。
讓Enhertu之所以晉身為二刀流，主要是根據一項重要的多中心、隨機、雙盲、劑量優化的臨床試驗，名為DESTINY-Lung02的研究結果。對於過去已然接受過全身性治療後，疾病仍然惡化的不可切除或轉移性，且通過腫瘤標本檢測確認存在有HER2基因突變的非小細胞肺癌患者， 可以使用Enhert u的治療(療程為每3周接受1次靜脈注射 Enhertu ，劑量為5.4 mg/公斤)，直到出現不可耐受的副作用或是病況惡化。
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大多數非小細胞肺癌患者的腫瘤沒有已知的驅動標靶基因的突變（例如 EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、RET或MET）。 這些患者目前標準的一線治療方案是免疫檢查點抑制劑單用或是合併含鉑類化療，但是大約40%-60%的腫瘤對這一治療模式並無反應，雖然這些療法可能也會提高生存率，但大多數最後會出現疾病的定病情惡化。
TROP2是一種跨膜的糖蛋白，在非小細胞肺癌中有廣泛的表達。目前尚無靶向TROP2的ADC(抗體化療複合體藥物)被核准可以用於治療肺癌。
Datopotamab deruxtecan是一種TROP2靶向的ADC新藥。Datopotamab deruxtecan採用第一三共專有的DXd ADC技術設計，是第一三共腫瘤管線中五個領先的ADC之一，也是阿斯利康ADC科學平臺中最先進的項目之一。Datopotamab deruxtecan由與札幌醫科大學合作開發的人源化抗 TROP2 IgG1單株抗體組成，通過四肽可裂解連接子與多個拓撲異構酶I抑制劑有效載荷（一種exatecan衍生物，DXd）相連。
關鍵的第三期臨床研究TROPION-Lung01的陽性結果表明，與目前的標準治療-docetaxel相比，datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)在接受過至少一種療法的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者中，主要研究終點無進展生存期(PFS)具有統計學意義的顯著改善。
其他相關作用於TROP-2的ADC藥物Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd)治療不可切除局部晚期/轉移性肺癌的成績之研究成果是如何?
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2023年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會於當地時間10月20日~24日在西班牙馬德里盛大召開。本次屬於第Ⅰb/Ⅱ期BEGONIA研究有更新的結果：作用於TROP-2的ADC藥物Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) 搭配免疫檢查點抑制劑Durvalumab（商品名：Imfinzi 抑癌寧）一線治療不可切除局部晚期/轉移性三陰性乳癌。
BEGONIA（NCT03742102）是一項分為兩部分的、開放標籤平臺研究，目的在評價TROP-2的ADC藥物Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) 搭配免疫檢查點抑制劑Durvalumab一線治療不可切除局部晚期/轉移性三陰性乳癌的效果。BEGONIA 研究的早期資料已經顯示出良好的治療反應。2023年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上的更新報告包括緩解持續時間在內的更新結果。
該研究方法為收錄了符合需要接受第一線治療條件的不可切除局部晚期/轉移性三陰性乳癌，無論PD-L1/TROP2表達水平如何，均接受每三周一次的Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd，6mg/kg) 搭配免疫檢查點抑制劑Durvalumab，直至疾病惡化或出現不可接受的毒性反應。PD-L1的表達水平由VENTANA PD-L1 (SP263)檢測法評估，如果PD-L1表達的腫瘤或免疫細胞占腫瘤面積占了10%以上，則定義為高表達水平的PD-L1。主要研究終點為治療的安全性和耐受性。次要研究終點包括研究者評估的治療有效率、疾病控制時間和緩解持續的時間。
2023年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上的更新報告結果:截至 2023 年 2 月 2 日，共有62 例患者接受了Datopotamab Deruxtecan搭配免疫檢查點抑制劑Durvalumab治療（29 例正在接受治療）。中位追蹤的時間為11.7個月。入組時，患者中位年齡為53歲，60%的患者已經有內臟器官的癌轉移；87%的患者為PD-L1低表達水平。確認的治療有效率為79%; 6例（占比為10%）患者治療後出現腫瘤完全緩解，43例（占比為69%）患者治療後出現腫瘤部分緩解。對治療的反應好壞與PD-L1表達水平是無關的。中位的緩解持續的時間為15.5個月。中位的疾病控制時間為13.8個月。
噁心和口腔炎是最常見的治療副作用，各為 40例 (占比為65%)。
其中有35例（占比為57%）患者發生任意等級的治療副作用，14例（占比為23%）患者發生嚴重等級的治療副作用。出現治療副作用貧血有9例(占比為15%)、腹瀉有8例(占比為13%，和中性顆粒性白血球減少症有3例(占比為5%)。而有3例（占比為5%）患者被認定出現了與治療相關的間質性肺病/肺炎副作用。未發生因治療相關副作用導致的死亡。10例（占比為16%）患者因治療副作用而停用任何研究藥物。此次研究未報告新的安全信號。
結論: 將Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) 搭配免疫檢查點抑制劑Durvalumab用於一線治療不可切除局部晚期/轉移性三陰性乳癌的研究，繼續顯示出可以控制的安全性和令人信服的高的、持久的緩解率。進一步的研究是有必要的。轉化資料分析目前正在進行中。。
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HER2陽性乳癌患者大約有25%~50%的會在疾病歷程中發生腦部的轉移，HER2陽性乳癌有腦轉移的患者預後並不好，存活時間明顯比較短，乳癌腦轉移是治療上的一大挑戰。
2023年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會一項重要的匯總各個優赫得治療乳癌腦轉移研究中的腦部轉移資料，結果顯示Trastuzumab deruxtecan(Enhertu，優赫得，T-DXd) 治療可以顯著延長研究中所有HER2陽性乳癌腦轉移患者的顱內腫瘤的治療有效率；其中優赫得的治療對於延長活動性腦轉移患者的中位緩解持續時間的優勢上最為明顯，並且可以延長中樞神經系統疾病控制時間的明顯優勢（從4.0個月增加到18.5個月，風險比為0.19。
乳癌命運交響曲第三部（DESTINY-Breast03）是優赫得的首個第三期臨床試驗，研究的結果證實，相較於傳統治療的T-DM1，優赫得可以顯著地改善HER2陽性轉移性乳癌的第二線治療成績。但由於臨床試驗中對於HER2陽性腦轉移患者的入組上是存在有許多限制的條件，因而在乳癌命運交響曲第三部研究中，優赫得對於此類患者的療效沒有明確被分析。2023年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會所報告的這項探索性研究，匯總分析了乳癌命運交響曲第一、二、三部（DESTINY-Breast01/02/03）臨床試驗中的HER2陽性乳癌腦轉移患者，希望能夠進一步分析優赫得治療HER2陽性乳癌腦轉移患者的療效和安全性。
根據美國FDA臨床試驗標準的定義，所謂腦轉移可以分為兩類：
過去接受過治療過/穩定性的腦轉移，指的是過去曾經接受過針對腦轉移的中樞神經系統之定向治療，並且中樞神經系統目前呈現穩定；
過去未接受過治療/活動性腦轉移，指的是患者存在有新發的腦轉移或腦轉移狀況惡化，自疾病惡化以來都還沒有接受針對中樞神經系統的定向治療。
本次報告的這項探索性研究之分析收錄DESTINY-Breast01/02中過去接受過T-DM1治療的患者；收錄DESTINY-Breast03中去接受過trastuzumab和歐洲紫杉類化學治療的患者。而其探索性顱內分析資料來自乳癌命運交響曲第一、二、三部（DESTINY-Breast01/02/03）的三項臨床試驗。對照組則是接受經驗性化療或是T-DM1的治療，資料分別來自乳癌命運交響曲第一、二部（DESTINY-Breast01/02）臨床試驗資料。研究終點為根據RECIST方法進行獨立評審委員會分析的顱內腫瘤的治療有效率(IC-ORR)、顱內腫瘤的緩解持續時間（IC-DoR）、中樞神經系統疾病的控制時間和安全性。
該項研究結果顯示:兩組間患者入組前的臨床特徵相似，在地區分佈、年齡和性別方面上則是沒有明顯的差異。總體而言，各組別中的復發性轉移性患者占比較大。
腦轉移患者過去已經接受過治療的中位治療線數為3。優赫得的治療組和對照組在儒組前即有腦轉移患者的分佈也一致，大約都有7成為穩定性腦轉移患者，而大約有30%為活動性腦轉移患者。
在148例入組時即有腦轉移且接受優赫得治療的患者中，其中104例（70.3%）過去有接受過治療，44例（29.7%）則是沒有接受過治療。在所有腦轉移患者中，優赫得治療組的顱內腫瘤的治療有效率是明顯優於對照組，屬於穩定性腦轉移患者之顱內腫瘤的治療有效率分別為45.2% 與 27.6%；屬於活動性腦轉移患者之顱內腫瘤的治療有效率分別為45.5%與 12.0%。優赫得治療可以延長穩定性腦轉移患者的顱內腫瘤的緩解持續時間從11.0個月增加到12.3個月 ，且中樞神經系統疾病的控制時間則是從8.7個月增加到12.3個月 (風險比為0.59）；然而優赫得治療活動性腦轉移患者的中位顱內腫瘤的緩解持續時間延長趨勢是最為明顯，並且還具有延長中樞神經系統疾病的控制時間的明顯優勢，從4.0個月延長到18.5個月，風險比為0.19。
優赫得治療後的腦轉移腫瘤的緩解情況較為明顯，而對照組的緩解情況則相對較小。獨立評審委員會分析發現，兩組間出現腦轉移腫瘤惡化的患者比例相似。
在安全性方面，優赫得治療組的治療時間比對照組更長，分別是12.7個月與5.6個月。優赫得治療腦轉移人群中出現任意級別的副作用和嚴重等級的治療相關副作用比例與對照組相似，分別為94.5% 與94.0%、以及43.2% 與 36.1%。與停藥和劑量減少相關的副作用發生率在入組前即有腦轉移患者和無腦轉移患者中是相似的。
研究結論如下:本研究發現，與對照組相比，優赫得的治療穩定性和活動性HER2陽性乳癌腦轉移患者都呈現出較高的顱內腫瘤的治療有效率，分別是45.2%與45.5%和顱內腫瘤的緩解持續時間，分別是12.3個月 與17.5個月。優赫得的治療在活動性腦轉移患者中具有較長的中樞神經系統的疾病控制時間（18.5個月），並且總體上優赫得的安全性是可以控制的。優赫得的治療可以使得HER2陽性乳癌腦轉移患者獲益，其中活動性腦轉移患者的療效最為明。期待未來進一步的研究，優赫得的能夠讓真實世界中的更多HER2陽性乳癌腦轉移患者延長生存時間，改善生活品質。
與優赫得藥物相關的治療引起的副作用影響了 88.5% 至 98.9% 的腦轉移群體。 此外，所有患者亞組中 3 級或以上副作用的發生率相當，且無論患者是否患有腦轉移，導致治療中斷或劑量減少的副作用頻率在患者中都是一致的。
優赫得在腦轉移患者中的安全性是可以接受的，總體上是可控的，並且與整體人群中的安全性相似。 因此，優赫得是 HER2 陽性轉移性乳癌腦轉移患者的有效治療選擇。
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2023年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會一項重要的匯總各個優赫得治療乳癌腦轉移研究中的腦部轉移資料，結果顯示Trastuzumab deruxtecan(Enhertu，優赫得，T-DXd) 治療可以顯著延長研究中所有HER2陽性乳癌腦轉移患者的顱內腫瘤的治療有效率；其中優赫得的治療對於延長活動性腦轉移患者的中位緩解持續時間的優勢上最為明顯，並且可以延長中樞神經系統疾病控制時間的明顯優勢（從4.0個月增加到18.5個月，風險比為0.19。
乳癌命運交響曲第三部（DESTINY-Breast03）是優赫得的首個第三期臨床試驗，研究的結果證實，相較於傳統治療的T-DM1，優赫得可以顯著地改善HER2陽性轉移性乳癌的第二線治療成績。但由於臨床試驗中對於HER2陽性腦轉移患者的入組上是存在有許多限制的條件，因而在乳癌命運交響曲第三部研究中，優赫得對於此類患者的療效沒有明確被分析。2023年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會所報告的這項探索性研究，匯總分析了乳癌命運交響曲第一、二、三部（DESTINY-Breast01/02/03）臨床試驗中的HER2陽性乳癌腦轉移患者，希望能夠進一步分析優赫得治療HER2陽性乳癌腦轉移患者的療效和安全性。
根據美國FDA臨床試驗標準的定義，所謂腦轉移可以分為兩類：
過去接受過治療過/穩定性的腦轉移，指的是過去曾經接受過針對腦轉移的中樞神經系統之定向治療，並且中樞神經系統目前呈現穩定；
過去未接受過治療/活動性腦轉移，指的是患者存在有新發的腦轉移或腦轉移狀況惡化，自疾病惡化以來都還沒有接受針對中樞神經系統的定向治療。
本次報告的這項探索性研究之分析收錄DESTINY-Breast01/02中過去接受過T-DM1治療的患者；收錄DESTINY-Breast03中去接受過trastuzumab和歐洲紫杉類化學治療的患者。而其探索性顱內分析資料來自乳癌命運交響曲第一、二、三部（DESTINY-Breast01/02/03）的三項臨床試驗。對照組則是接受經驗性化療或是T-DM1的治療，資料分別來自乳癌命運交響曲第一、二部（DESTINY-Breast01/02）臨床試驗資料。研究終點為根據RECIST方法進行獨立評審委員會分析的顱內腫瘤的治療有效率(IC-ORR)、顱內腫瘤的緩解持續時間（IC-DoR）、中樞神經系統疾病的控制時間和安全性。
該項研究結果顯示:兩組間患者入組前的臨床特徵相似，在地區分佈、年齡和性別方面上則是沒有明顯的差異。總體而言，各組別中的復發性轉移性患者占比較大。
腦轉移患者過去已經接受過治療的中位治療線數為3。優赫得的治療組和對照組在儒組前即有腦轉移患者的分佈也一致，大約都有7成為穩定性腦轉移患者，而大約有30%為活動性腦轉移患者。
在148例入組時即有腦轉移且接受優赫得治療的患者中，其中104例（70.3%）過去有接受過治療，44例（29.7%）則是沒有接受過治療。在所有腦轉移患者中，優赫得治療組的顱內腫瘤的治療有效率是明顯優於對照組，屬於穩定性腦轉移患者之顱內腫瘤的治療有效率分別為45.2% 與 27.6%；屬於活動性腦轉移患者之顱內腫瘤的治療有效率分別為45.5%與 12.0%。優赫得治療可以延長穩定性腦轉移患者的顱內腫瘤的緩解持續時間從11.0個月增加到12.3個月 ，且中樞神經系統疾病的控制時間則是從8.7個月增加到12.3個月 (風險比為0.59）；然而優赫得治療活動性腦轉移患者的中位顱內腫瘤的緩解持續時間延長趨勢是最為明顯，並且還具有延長中樞神經系統疾病的控制時間的明顯優勢，從4.0個月延長到18.5個月，風險比為0.19。
優赫得治療後的腦轉移腫瘤的緩解情況較為明顯，而對照組的緩解情況則相對較小。獨立評審委員會分析發現，兩組間出現腦轉移腫瘤惡化的患者比例相似。
在安全性方面，優赫得治療組的治療時間比對照組更長，分別是12.7個月與5.6個月。優赫得治療腦轉移人群中出現任意級別的副作用和嚴重等級的治療相關副作用比例與對照組相似，分別為94.5% 與94.0%、以及43.2% 與 36.1%。與停藥和劑量減少相關的副作用發生率在入組前即有腦轉移患者和無腦轉移患者中是相似的。
研究結論如下:本研究發現，與對照組相比，優赫得的治療穩定性和活動性HER2陽性乳癌腦轉移患者都呈現出較高的顱內腫瘤的治療有效率，分別是45.2%與45.5%和顱內腫瘤的緩解持續時間，分別是12.3個月 與17.5個月。優赫得的治療在活動性腦轉移患者中具有較長的中樞神經系統的疾病控制時間（18.5個月），並且總體上優赫得的安全性是可以控制的。優赫得的治療可以使得HER2陽性乳癌腦轉移患者獲益，其中活動性腦轉移患者的療效最為明。期待未來進一步的研究，優赫得的能夠讓真實世界中的更多HER2陽性乳癌腦轉移患者延長生存時間，改善生活品質。
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優赫得在腦轉移患者中的安全性是可以接受的，總體上是可控的，並且與整體人群中的安全性相似。 因此，優赫得是 HER2 陽性轉移性乳癌腦轉移患者的有效治療選擇。
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HER2陽性乳癌患者大約有25%~50%的會在疾病歷程中發生腦部的轉移，HER2陽性乳癌有腦轉移的患者預後並不好，存活時間明顯比較短，乳癌腦轉移是治療上的一大挑戰。
2023年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會一項重要的匯總各個優赫得治療乳癌腦轉移研究中的腦部轉移資料，結果顯示Trastuzumab deruxtecan(Enhertu，優赫得，T-DXd) 治療可以顯著延長研究中所有HER2陽性乳癌腦轉移患者的顱內腫瘤的治療有效率；其中優赫得的治療對於延長活動性腦轉移患者的中位緩解持續時間的優勢上最為明顯，並且可以延長中樞神經系統疾病控制時間的明顯優勢（從4.0個月增加到18.5個月，風險比為0.19。
乳癌命運交響曲第三部（DESTINY-Breast03）是優赫得的首個第三期臨床試驗，研究的結果證實，相較於傳統治療的T-DM1，優赫得可以顯著地改善HER2陽性轉移性乳癌的第二線治療成績。但由於臨床試驗中對於HER2陽性腦轉移患者的入組上是存在有許多限制的條件，因而在乳癌命運交響曲第三部研究中，優赫得對於此類患者的療效沒有明確被分析。2023年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會所報告的這項探索性研究，匯總分析了乳癌命運交響曲第一、二、三部（DESTINY-Breast01/02/03）臨床試驗中的HER2陽性乳癌腦轉移患者，希望能夠進一步分析優赫得治療HER2陽性乳癌腦轉移患者的療效和安全性。
根據美國FDA臨床試驗標準的定義，所謂腦轉移可以分為兩類：
過去接受過治療過/穩定性的腦轉移，指的是過去曾經接受過針對腦轉移的中樞神經系統之定向治療，並且中樞神經系統目前呈現穩定；
過去未接受過治療/活動性腦轉移，指的是患者存在有新發的腦轉移或腦轉移狀況惡化，自疾病惡化以來都還沒有接受針對中樞神經系統的定向治療。
本次報告的這項探索性研究之分析收錄DESTINY-Breast01/02中過去接受過T-DM1治療的患者；收錄DESTINY-Breast03中去接受過trastuzumab和歐洲紫杉類化學治療的患者。而其探索性顱內分析資料來自乳癌命運交響曲第一、二、三部（DESTINY-Breast01/02/03）的三項臨床試驗。對照組則是接受經驗性化療或是T-DM1的治療，資料分別來自乳癌命運交響曲第一、二部（DESTINY-Breast01/02）臨床試驗資料。研究終點為根據RECIST方法進行獨立評審委員會分析的顱內腫瘤的治療有效率(IC-ORR)、顱內腫瘤的緩解持續時間（IC-DoR）、中樞神經系統疾病的控制時間和安全性。
該項研究結果顯示:兩組間患者入組前的臨床特徵相似，在地區分佈、年齡和性別方面上則是沒有明顯的差異。總體而言，各組別中的復發性轉移性患者占比較大。
腦轉移患者過去已經接受過治療的中位治療線數為3。優赫得的治療組和對照組在儒組前即有腦轉移患者的分佈也一致，大約都有7成為穩定性腦轉移患者，而大約有30%為活動性腦轉移患者。
在148例入組時即有腦轉移且接受優赫得治療的患者中，其中104例（70.3%）過去有接受過治療，44例（29.7%）則是沒有接受過治療。在所有腦轉移患者中，優赫得治療組的顱內腫瘤的治療有效率是明顯優於對照組，屬於穩定性腦轉移患者之顱內腫瘤的治療有效率分別為45.2% 與 27.6%；屬於活動性腦轉移患者之顱內腫瘤的治療有效率分別為45.5%與 12.0%。優赫得治療可以延長穩定性腦轉移患者的顱內腫瘤的緩解持續時間從11.0個月增加到12.3個月 ，且中樞神經系統疾病的控制時間則是從8.7個月增加到12.3個月 (風險比為0.59）；然而優赫得治療活動性腦轉移患者的中位顱內腫瘤的緩解持續時間延長趨勢是最為明顯，並且還具有延長中樞神經系統疾病的控制時間的明顯優勢，從4.0個月延長到18.5個月，風險比為0.19。
優赫得治療後的腦轉移腫瘤的緩解情況較為明顯，而對照組的緩解情況則相對較小。獨立評審委員會分析發現，兩組間出現腦轉移腫瘤惡化的患者比例相似。
在安全性方面，優赫得治療組的治療時間比對照組更長，分別是12.7個月與5.6個月。優赫得治療腦轉移人群中出現任意級別的副作用和嚴重等級的治療相關副作用比例與對照組相似，分別為94.5% 與94.0%、以及43.2% 與 36.1%。與停藥和劑量減少相關的副作用發生率在入組前即有腦轉移患者和無腦轉移患者中是相似的。
研究結論如下:本研究發現，與對照組相比，優赫得的治療穩定性和活動性HER2陽性乳癌腦轉移患者都呈現出較高的顱內腫瘤的治療有效率，分別是45.2%與45.5%和顱內腫瘤的緩解持續時間，分別是12.3個月 與17.5個月。優赫得的治療在活動性腦轉移患者中具有較長的中樞神經系統的疾病控制時間（18.5個月），並且總體上優赫得的安全性是可以控制的。優赫得的治療可以使得HER2陽性乳癌腦轉移患者獲益，其中活動性腦轉移患者的療效最為明。期待未來進一步的研究，優赫得的能夠讓真實世界中的更多HER2陽性乳癌腦轉移患者延長生存時間，改善生活品質。
與優赫得藥物相關的治療引起的副作用影響了 88.5% 至 98.9% 的腦轉移群體。 此外，所有患者亞組中 3 級或以上副作用的發生率相當，且無論患者是否患有腦轉移，導致治療中斷或劑量減少的副作用頻率在患者中都是一致的。
優赫得在腦轉移患者中的安全性是可以接受的，總體上是可控的，並且與整體人群中的安全性相似。 因此，優赫得是 HER2 陽性轉移性乳癌腦轉移患者的有效治療選擇。
#腦轉移
#乳癌
#HER2
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HER2陽性乳癌患者大約有25%~50%的會在疾病歷程中發生腦部的轉移，HER2陽性乳癌有腦轉移的患者預後並不好，存活時間明顯比較短，乳癌腦轉移是治療上的一大挑戰。
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乳癌命運交響曲第三部（DESTINY-Breast03）是優赫得的首個第三期臨床試驗，研究的結果證實，相較於傳統治療的T-DM1，優赫得可以顯著地改善HER2陽性轉移性乳癌的第二線治療成績。但由於臨床試驗中對於HER2陽性腦轉移患者的入組上是存在有許多限制的條件，因而在乳癌命運交響曲第三部研究中，優赫得對於此類患者的療效沒有明確被分析。2023年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會所報告的這項探索性研究，匯總分析了乳癌命運交響曲第一、二、三部（DESTINY-Breast01/02/03）臨床試驗中的HER2陽性乳癌腦轉移患者，希望能夠進一步分析優赫得治療HER2陽性乳癌腦轉移患者的療效和安全性。
根據美國FDA臨床試驗標準的定義，所謂腦轉移可以分為兩類：
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過去未接受過治療/活動性腦轉移，指的是患者存在有新發的腦轉移或腦轉移狀況惡化，自疾病惡化以來都還沒有接受針對中樞神經系統的定向治療。
本次報告的這項探索性研究之分析收錄DESTINY-Breast01/02中過去接受過T-DM1治療的患者；收錄DESTINY-Breast03中去接受過trastuzumab和歐洲紫杉類化學治療的患者。而其探索性顱內分析資料來自乳癌命運交響曲第一、二、三部（DESTINY-Breast01/02/03）的三項臨床試驗。對照組則是接受經驗性化療或是T-DM1的治療，資料分別來自乳癌命運交響曲第一、二部（DESTINY-Breast01/02）臨床試驗資料。研究終點為根據RECIST方法進行獨立評審委員會分析的顱內腫瘤的治療有效率(IC-ORR)、顱內腫瘤的緩解持續時間（IC-DoR）、中樞神經系統疾病的控制時間和安全性。
該項研究結果顯示:兩組間患者入組前的臨床特徵相似，在地區分佈、年齡和性別方面上則是沒有明顯的差異。總體而言，各組別中的復發性轉移性患者占比較大。
腦轉移患者過去已經接受過治療的中位治療線數為3。優赫得的治療組和對照組在儒組前即有腦轉移患者的分佈也一致，大約都有7成為穩定性腦轉移患者，而大約有30%為活動性腦轉移患者。
在148例入組時即有腦轉移且接受優赫得治療的患者中，其中104例（70.3%）過去有接受過治療，44例（29.7%）則是沒有接受過治療。在所有腦轉移患者中，優赫得治療組的顱內腫瘤的治療有效率是明顯優於對照組，屬於穩定性腦轉移患者之顱內腫瘤的治療有效率分別為45.2% 與 27.6%；屬於活動性腦轉移患者之顱內腫瘤的治療有效率分別為45.5%與 12.0%。優赫得治療可以延長穩定性腦轉移患者的顱內腫瘤的緩解持續時間從11.0個月增加到12.3個月 ，且中樞神經系統疾病的控制時間則是從8.7個月增加到12.3個月 (風險比為0.59）；然而優赫得治療活動性腦轉移患者的中位顱內腫瘤的緩解持續時間延長趨勢是最為明顯，並且還具有延長中樞神經系統疾病的控制時間的明顯優勢，從4.0個月延長到18.5個月，風險比為0.19。
優赫得治療後的腦轉移腫瘤的緩解情況較為明顯，而對照組的緩解情況則相對較小。獨立評審委員會分析發現，兩組間出現腦轉移腫瘤惡化的患者比例相似。
在安全性方面，優赫得治療組的治療時間比對照組更長，分別是12.7個月與5.6個月。優赫得治療腦轉移人群中出現任意級別的副作用和嚴重等級的治療相關副作用比例與對照組相似，分別為94.5% 與94.0%、以及43.2% 與 36.1%。與停藥和劑量減少相關的副作用發生率在入組前即有腦轉移患者和無腦轉移患者中是相似的。
研究結論如下:本研究發現，與對照組相比，優赫得的治療穩定性和活動性HER2陽性乳癌腦轉移患者都呈現出較高的顱內腫瘤的治療有效率，分別是45.2%與45.5%和顱內腫瘤的緩解持續時間，分別是12.3個月 與17.5個月。優赫得的治療在活動性腦轉移患者中具有較長的中樞神經系統的疾病控制時間（18.5個月），並且總體上優赫得的安全性是可以控制的。優赫得的治療可以使得HER2陽性乳癌腦轉移患者獲益，其中活動性腦轉移患者的療效最為明。期待未來進一步的研究，優赫得的能夠讓真實世界中的更多HER2陽性乳癌腦轉移患者延長生存時間，改善生活品質。
與優赫得藥物相關的治療引起的副作用影響了 88.5% 至 98.9% 的腦轉移群體。 此外，所有患者亞組中 3 級或以上副作用的發生率相當，且無論患者是否患有腦轉移，導致治療中斷或劑量減少的副作用頻率在患者中都是一致的。
優赫得在腦轉移患者中的安全性是可以接受的，總體上是可控的，並且與整體人群中的安全性相似。 因此，優赫得是 HER2 陽性轉移性乳癌腦轉移患者的有效治療選擇。
#腦轉移
#乳癌
#HER2
#優赫得
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#ADC
#標靶藥物
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乳癌命運交響曲第三部（DESTINY-Breast03）是優赫得的首個第三期臨床試驗，研究的結果證實，相較於傳統治療的T-DM1，優赫得可以顯著地改善HER2陽性轉移性乳癌的第二線治療成績。但由於臨床試驗中對於HER2陽性腦轉移患者的入組上是存在有許多限制的條件，因而在乳癌命運交響曲第三部研究中，優赫得對於此類患者的療效沒有明確被分析。2023年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會所報告的這項探索性研究，匯總分析了乳癌命運交響曲第一、二、三部（DESTINY-Breast01/02/03）臨床試驗中的HER2陽性乳癌腦轉移患者，希望能夠進一步分析優赫得治療HER2陽性乳癌腦轉移患者的療效和安全性。
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本次報告的這項探索性研究之分析收錄DESTINY-Breast01/02中過去接受過T-DM1治療的患者；收錄DESTINY-Breast03中去接受過trastuzumab和歐洲紫杉類化學治療的患者。而其探索性顱內分析資料來自乳癌命運交響曲第一、二、三部（DESTINY-Breast01/02/03）的三項臨床試驗。對照組則是接受經驗性化療或是T-DM1的治療，資料分別來自乳癌命運交響曲第一、二部（DESTINY-Breast01/02）臨床試驗資料。研究終點為根據RECIST方法進行獨立評審委員會分析的顱內腫瘤的治療有效率(IC-ORR)、顱內腫瘤的緩解持續時間（IC-DoR）、中樞神經系統疾病的控制時間和安全性。
該項研究結果顯示:兩組間患者入組前的臨床特徵相似，在地區分佈、年齡和性別方面上則是沒有明顯的差異。總體而言，各組別中的復發性轉移性患者占比較大。
腦轉移患者過去已經接受過治療的中位治療線數為3。優赫得的治療組和對照組在儒組前即有腦轉移患者的分佈也一致，大約都有7成為穩定性腦轉移患者，而大約有30%為活動性腦轉移患者。
在148例入組時即有腦轉移且接受優赫得治療的患者中，其中104例（70.3%）過去有接受過治療，44例（29.7%）則是沒有接受過治療。在所有腦轉移患者中，優赫得治療組的顱內腫瘤的治療有效率是明顯優於對照組，屬於穩定性腦轉移患者之顱內腫瘤的治療有效率分別為45.2% 與 27.6%；屬於活動性腦轉移患者之顱內腫瘤的治療有效率分別為45.5%與 12.0%。優赫得治療可以延長穩定性腦轉移患者的顱內腫瘤的緩解持續時間從11.0個月增加到12.3個月 ，且中樞神經系統疾病的控制時間則是從8.7個月增加到12.3個月 (風險比為0.59）；然而優赫得治療活動性腦轉移患者的中位顱內腫瘤的緩解持續時間延長趨勢是最為明顯，並且還具有延長中樞神經系統疾病的控制時間的明顯優勢，從4.0個月延長到18.5個月，風險比為0.19。
優赫得治療後的腦轉移腫瘤的緩解情況較為明顯，而對照組的緩解情況則相對較小。獨立評審委員會分析發現，兩組間出現腦轉移腫瘤惡化的患者比例相似。
在安全性方面，優赫得治療組的治療時間比對照組更長，分別是12.7個月與5.6個月。優赫得治療腦轉移人群中出現任意級別的副作用和嚴重等級的治療相關副作用比例與對照組相似，分別為94.5% 與94.0%、以及43.2% 與 36.1%。與停藥和劑量減少相關的副作用發生率在入組前即有腦轉移患者和無腦轉移患者中是相似的。
研究結論如下:本研究發現，與對照組相比，優赫得的治療穩定性和活動性HER2陽性乳癌腦轉移患者都呈現出較高的顱內腫瘤的治療有效率，分別是45.2%與45.5%和顱內腫瘤的緩解持續時間，分別是12.3個月 與17.5個月。優赫得的治療在活動性腦轉移患者中具有較長的中樞神經系統的疾病控制時間（18.5個月），並且總體上優赫得的安全性是可以控制的。優赫得的治療可以使得HER2陽性乳癌腦轉移患者獲益，其中活動性腦轉移患者的療效最為明。期待未來進一步的研究，優赫得的能夠讓真實世界中的更多HER2陽性乳癌腦轉移患者延長生存時間，改善生活品質。
與優赫得藥物相關的治療引起的副作用影響了 88.5% 至 98.9% 的腦轉移群體。 此外，所有患者亞組中 3 級或以上副作用的發生率相當，且無論患者是否患有腦轉移，導致治療中斷或劑量減少的副作用頻率在患者中都是一致的。
優赫得在腦轉移患者中的安全性是可以接受的，總體上是可控的，並且與整體人群中的安全性相似。 因此，優赫得是 HER2 陽性轉移性乳癌腦轉移患者的有效治療選擇。
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晚期非小細胞肺癌的第一線治療目前有很大的進展，主要歸功於免疫療法和標靶治療的出現，徹底改變了原本低迷的肺癌治療成績，提供了顯著的存活增加。
然而，大多數晚期非小細胞肺癌患者免疫療法和標靶治療後，都可能會產生抗藥性，因此有必要找尋更多的肺癌治療方法。
而標靶抗體化學治療複合式藥物 (ADC)是一類新興崛起的癌症創新型之治療藥物，將單株抗體的標靶藥物之特異性打靶標的能力，與化療的細胞毒殺作用相結合，加以合成ADC之創新型之治療藥物。過去ADC由於載荷之化療效力不足且有效的藥物穿透膜與滲透性較差，再加上藥物代動力學特性並不一致，早期ADC毒性甚大，療效也差。
然而隨著ADC技術的進步，將人類化單株抗體、可以裂解/血漿高穩定的連接子技術，以及在微小範圍內具有細胞毒殺性作用的有效載荷化療結合技術，與”旁觀者效應”之旁殺機制，使ADC作為一種新興崛起的癌症創新型之治療藥物。
目前美國與台灣FDA都核准優赫得(Enhertu，一種針對HER-2的ADC)，可以使用於先前接已經受過系統治療的無法切除或轉移性的HER2基因有突變之成人非小細胞肺癌患者。這是第一個用於非小細胞肺癌的ADC藥物。
而另一個肺癌的潛在ADC的作用點，就是TROP2，這是一種跨膜的糖蛋白，在非小細胞肺癌中有廣泛的表達。目前尚無靶向TROP2的ADC(抗體化療複合體藥物)被核准可以用於治療肺癌。而datopotamab deruxtecan (dato-dxd/DS-1062 ) 是一種針對TROP2作用的ADC新藥，目前已經有許多臨床試驗證實其在非小細胞肺癌的成效。
#肺癌 #ADC #Trop2
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然而，大多數晚期非小細胞肺癌患者免疫療法和標靶治療後，都可能會產生抗藥性，因此有必要找尋更多的肺癌治療方法。
而標靶抗體化學治療複合式藥物 (ADC)是一類新興崛起的癌症創新型之治療藥物，將單株抗體的標靶藥物之特異性打靶標的能力，與化療的細胞毒殺作用相結合，加以合成ADC之創新型之治療藥物。過去ADC由於載荷之化療效力不足且有效的藥物穿透膜與滲透性較差，再加上藥物代動力學特性並不一致，早期ADC毒性甚大，療效也差。
然而隨著ADC技術的進步，將人類化單株抗體、可以裂解/血漿高穩定的連接子技術，以及在微小範圍內具有細胞毒殺性作用的有效載荷化療結合技術，與”旁觀者效應”之旁殺機制，使ADC作為一種新興崛起的癌症創新型之治療藥物。
目前美國與台灣FDA都核准優赫得(Enhertu，一種針對HER-2的ADC)，可以使用於先前接已經受過系統治療的無法切除或轉移性的HER2基因有突變之成人非小細胞肺癌患者。這是第一個用於非小細胞肺癌的ADC藥物。
而另一個肺癌的潛在ADC的作用點，就是TROP2，這是一種跨膜的糖蛋白，在非小細胞肺癌中有廣泛的表達。目前尚無靶向TROP2的ADC(抗體化療複合體藥物)被核准可以用於治療肺癌。而datopotamab deruxtecan (dato-dxd/DS-1062 ) 是一種針對TROP2作用的ADC新藥，目前已經有許多臨床試驗證實其在非小細胞肺癌的成效。
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然而，大多數晚期非小細胞肺癌患者免疫療法和標靶治療後，都可能會產生抗藥性，因此有必要找尋更多的肺癌治療方法。
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然而隨著ADC技術的進步，將人類化單株抗體、可以裂解/血漿高穩定的連接子技術，以及在微小範圍內具有細胞毒殺性作用的有效載荷化療結合技術，與”旁觀者效應”之旁殺機制，使ADC作為一種新興崛起的癌症創新型之治療藥物。
目前美國與台灣FDA都核准優赫得(Enhertu，一種針對HER-2的ADC)，可以使用於先前接已經受過系統治療的無法切除或轉移性的HER2基因有突變之成人非小細胞肺癌患者。這是第一個用於非小細胞肺癌的ADC藥物。
而另一個肺癌的潛在ADC的作用點，就是TROP2，這是一種跨膜的糖蛋白，在非小細胞肺癌中有廣泛的表達。目前尚無靶向TROP2的ADC(抗體化療複合體藥物)被核准可以用於治療肺癌。而datopotamab deruxtecan (dato-dxd/DS-1062 ) 是一種針對TROP2作用的ADC新藥，目前已經有許多臨床試驗證實其在非小細胞肺癌的成效。
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最新乳癌藥物Alpelisib介紹
適應症、藥效學特性、用法用量、給藥方法
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ADAURA是一項全球性的隨機雙盲III期臨床試驗，納入了接受完整手術切除的IB期、II期、IIIA期之常見EGFR基因突變（19del/L858R）的非小細胞肺癌患者682例，患者接受或不接受輔助化療。患者入組後隨機分為兩組，一組接受泰格莎Tagrisso® (osimertinib)（80mg/天）治療，為期3年；另一組給予安慰劑治療，直到疾病復發或治療滿3年（或其他停藥標準）。
主要研究終點為研究者評估II-IIIA期患者的DFS（無疾病生存期）。而無病存活率（disease-free survival, DFS）是指病人診斷癌症接受完整治癒性療法後開始觀察，經過一段時間後，其復發或死亡的病人比率。(換個概念就是活著且無復發轉移的病人還剩多少）
次要研究終點為總人群的DFS，2年、3年、4年和5年的DFS，OS（總體生存期），安全性和生活品質。
2020年4月，獨立數據監測委員會（IDMC）經評估後確定，該研究已取得了壓倒性的療效。根據該結果，IDMC建議對這項研究提前2年揭盲。在非小細胞肺癌的II期和III A期且具備有常見EGFR基因突變（19del/L858R疾病患者的DFS主要終點方面，Tagrisso用於術後輔助治療，可以將疾病復發或死亡風險降低83%。研究的一個關鍵次要終點——整個研究群體（IB/II/IIIA期）的DFS結果顯示，疾病復發或死亡風險降低了79%。在所有亞組中均觀察到一致的DFS結果，包括術後化療的患者、僅接受手術的患者、亞洲患者、非亞洲患者。該研究中，Tagrisso的安全性和耐受性與先前試驗中一致。
本集將分析2023年美國臨床腫瘤醫學會(ASCO)年會的最新研究結果。
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最新乳癌藥物Alpelisib介紹
適應症、藥效學特性、用法用量、給藥方法
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乳癌荷爾蒙治療藥物
目前關於乳癌荷爾蒙治療藥物種類很多、作用機制複雜，這裡對常用乳癌荷爾蒙治療藥物及其藥物作用機制進行簡單的說明。
- 選擇性雌激素受體調節劑（SERMs）
SERM會與雌激素受體（ER）競爭性結合。例如:tamoxifen、toremifene、raloxifene、lasofoxifene等。
這類藥物結構類似雌荷爾蒙，可以與雌激素受體（ER）發生競爭性的結合，從而阻止雌激素誘導的乳癌細胞增殖。tamoxifen是廷經前女性乳癌荷爾蒙治療藥物的首選輔治療藥物，也可用于不適合服用芳香化酶抑制劑（AI）或對其耐受性差的停經後乳癌。
- 選擇性雌激素受體降解劑（SERDs）
SERDs與雌激素受體結合，導致受體主要功能基團失去活性，這類藥物可以下調雌激素受體，阻止雌激素的致癌作用。
Fulvestrant (Faslodex,氟維司群/法洛德)可用於在乳癌荷爾蒙輔助治療後或治療過程出現癌症復發的，或是在抗雌激素治療後病情惡化的停經後（包括自然停經和人工停經）且荷爾蒙受體陽性的局部晚期或轉移性乳癌。
- 芳香化酶抑制劑(AI)
這類藥物可抑制芳香化酶活性，減少雄激素朝向雌激素的轉化，從而降低雌激素水準。常用藥物有非固醇類AI的letrozole、anastrozole，以及固醇類AI的exemestane。芳香化酶抑制劑是停經後女性的標準荷爾蒙治療藥物，也常與抑制卵巢功能的藥物(例如:停經針)聯合用於高風險之停經前女性乳癌。
- 促性腺激素釋放類似物(GnRHa)
又稱卵巢去勢藥物或停經針，這類藥物可減少促性腺荷爾蒙分泌，抑制卵巢功能，降低雌激素水平。常用于停經前患者，可達與卵巢切除相近的荷爾蒙抑制效果。促性腺激素釋放類似物代表藥物有goserelin、leuprolide等。
- 性荷爾蒙類藥物
常用的性荷爾蒙類藥物有Megestrol(甲地孕酮)，通過負向反饋作用抑制卵泡刺激素和黃體激素的分泌，減少卵巢雌激素的產生，透過抑制促腎上腺皮質荷爾蒙的分泌，減少腎上腺皮質中雌激素的產生；並與黃體激素受體（PR）結合後，競爭性抑制雌二醇與ER的結合，阻斷了雌激素對乳癌細胞的作用，他們是一種合成的黃體素藥物，會影響腦下垂體，產生抗黃體化作用，具有抗腫瘤的特性。可用於晚期乳癌的姑息性治療，並可改善晚期腫瘤患者的食慾和惡病質。
談談傳統肌肉注射SERDs的臨床應用
當乳癌荷爾蒙治療失敗時，選擇性雌激素受體降解劑（SERDs）類藥物Fulvestrant顯示出具備有潛在的克服抗藥性的作用。在2023年elacestrant被核准上市之前，Fulvestrant通過肌肉注射是唯一被FDA核准可用於治療荷爾蒙受體陽性的局部晚期或轉移性乳癌的SERD。
2002年，Fulvestrant 250mg每月肉注射一次核准可用於二線治療停經後荷爾蒙受體陽性的局部晚期或轉移性乳癌 。然而，於臨床試驗CONFIRM的研究發現，與250mg相比，Fulvestrant 500mg每月肉注射一次更可以使死亡風險降低19%，中位生存期延長了4.1個月，因此成為Fulvestrant 500mg每月肉注射一次成為當前臨床治療常用劑量。Fulvestrant 500mg每月肉注射一次適應症包括：1）用於在輔助荷爾蒙治療後或治療過程中復發的，或是在荷爾蒙治療中進展的停經後（包括自然停經和人工停經）荷爾蒙受體陽性的局部晚期或轉移性乳癌；2）用於荷爾蒙受體陽性/HER2 陰性的局部晚期或轉移性乳癌，用於既往曾經接受荷爾蒙受體陽性治療後但仍出現疾病惡化的患者。
且Fulvestrant 500mg每月肉注射一次與CDK4/6標靶藥物合併可以治療荷爾蒙受體陽性/HER2 陰性的局部晚期或轉移性乳癌，用於既往曾經接受荷爾蒙受體陽性治療後但仍出現疾病惡化的患者。也可與PI3K標靶藥物（alpelisib）聯合可以用於PIK3CA突變、既往曾經接受荷爾蒙受體陽性治療後但仍出現疾病惡化的荷爾蒙受體陽性/HER2 陰性的局部晚期或轉移性乳癌的停經後女性和男性患者。
然而目前積極與乳癌標靶藥物合併是荷爾蒙治療的重要發展方向，新型口服SERDs與乳癌標靶藥物合併是荷爾蒙泌治療提供了更多選擇，進一步優化與解決荷爾蒙治療的抗藥問題。
接下來談新穎之口服選擇性雌激素受體降解劑（SERDs）類藥物的臨床應用
目前開發口服SERDs的主要障礙是其生物利用度偏低和較多不可接受的毒性。
新型SERD呈現非固醇類的化學結構，具有丙烯酸側鏈或鹼性胺側鏈，這些化合物會引起α型雌激素受體出現不同的結構象變化，導致α型雌激素受體的疏水區因此暴露出來，成為口服選擇性雌激素受體降解劑（SERDs）類藥物進行蛋白降解的靶點。
目前開發的第一批高活性抗雌激素藥物，都是GW5638的活性代謝產物，如GW7604、GDC0810、AZD9496、G1T48和LSZ102。這些藥物不僅在乳癌荷爾蒙治療敏感和出現抗藥ESR1基因突變的臨床前模型上，均顯示出可靠的抗腫瘤活性；且口服選擇性雌激素受體降解劑與CDK4/6抑制劑合併使用更顯示出協同的抗腫瘤效應。然而，大多數具有丙烯酸側鏈的口服選擇性雌激素受體降解劑在早期臨床試驗後很快就停止開發，主要是因為大多療效很有限和耐受性較差。為此，已經開發出活性和耐受性更強的SERDs，目前正在臨床研究中。現在一一將目前口服選擇性雌激素受體降解劑作介紹。
1.Elacestrant( Orserdu)
2023年1月27日，有鑑於EMERALD試驗的研究結果，Elacestrant作爲全球第一個針對荷爾蒙受體陽性/HER2陰性晚期乳癌患者（包含ESR1突變患者）所設計的口服SERD藥物，無論是總體族群、還是ESR1突變亞組，均顯示出具有統計學差異的延長疾病控制時間和帶來患者死亡風險的下降，而且有良好的安全性和耐受性。美國FDA核准elacestrant用於荷爾蒙受體陽性/HER2陰性晚期乳癌患者第二線及其以後的荷爾蒙治療的新選項，對於既往接受過至少一線荷爾蒙治療後疾病仍然惡化的荷爾蒙受體陽性/HER2陰性癌、ESR1突變的停經後女性或成年男性晚期或轉移性乳癌患者。
而Elacestran是首個臨床可用的口服SERD，在此之前，fulvestrant是唯一獲批上市的SERD藥物，但只能使用肌肉注射。
- Giredestrant（GDC-9545）
Giredestrant是一種高效的口服SERD，當期與雌激素受體強效結合，會導致雌激素受體無法啟動靶向基因的轉錄，並促使雌激素受體蛋白的降解，從而更徹底地阻斷雌激素受體訊號傳導，抑制乳癌細胞的增殖。2020年12月，美國FDA給予了giredestrant治療荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之第二線和三線晚期乳癌患者的快速通道資格（FTD）。Giredestrant是每日一次口服給藥，且在30mg劑量下，患者的耐受性良好，並顯示出良好的臨床獲益。
而acelERA研究是一項在既往已經接受過1線或2線的荷爾蒙受體陽性/HER2陰性局部晚期或轉移性乳癌患者，比較giredestrant與醫生選擇的荷爾蒙單藥治療的2期研究。實驗組和對照組分別共收錄了151例和152例患者，主要研究終點是研究者評估的無疾病惡化生存期（PFS）。2022年4月25日發表研究結果未達到PFS的主要終點，OS資料尚也未成熟。2022年發佈了acelERA BC研究的初步分析結果。大約39%的患者在入組前有ESR1突變；71%的患者既往已經接受過1線的治療。對照組中75%的患者是接受Fulvestrant治療，中位追蹤7.89個月，兩組之間未觀察到PFS方面有統計學上的顯著差異（giredestrant組 與對照組分別為5.6個月與.4個月。亞組分析證實，既往接受過 Fulvestrant治療的患者和ESR1突變腫瘤患者（最常見之基因突變為D538G、Y537S、Y537N和E380Q）的臨床獲益是更為明顯。
- Camizestrant（AZD9833）
Camizestrant是一種新型口服SERD。早期臨床試驗SERENA-1中表明，camizestrant單藥或聯合CDK4/6抑制劑在荷爾蒙受體陽性/HER2陰性局部晚期或轉移性乳癌患者的患者中顯示出一定的抗腫瘤活性。
且於2期臨床試驗SERENA-2的研究，在荷爾蒙受體陽性/HER2陰性局部晚期或轉移性乳癌患者中，在不超過一線荷爾蒙治療後疾病復發或惡化的或者中比較camizestrant（75mg、150 mg ）與Fulvestrant的療效。Camizestrant 75mg劑量組、150 mg劑量組與Fulvestrant治療的中位追蹤時間分別為16.6個月、16.6個月和17.4個月時，兩個劑量水平（75mg、150 mg ） 在PFS方面尚，均顯示出具有統計學上有意義和臨床意義上的獲益（PFS分別為7.2個月和7.7個月，對照組為3.7個月），且具有可接受的安全性和耐受性特徵。Camizestrant在ESR1突變患者及高ㄥ顯得亞組(如肺轉移)患者中的療效也優於對照組，而副作用上是可接受的。
- Amcenestrant（SAR439859）
2022年3月報告，與荷爾蒙單藥治療相比，amcenestrant治療荷爾蒙受體陽性/HER2陰性局部晚期或轉移性乳癌的2期臨床研究（名稱為AMEERA-3）， Amcenestrant的治療未達到PFS主要終點。同樣，3臨床試驗AMEERA-5和2期研究AMEERA-4都因無效而停止試驗。這也為amcenestrant的研發畫上了一個句號。
- Imlunestrant（LY3484356）
Imlunestrant首先在EMBER臨床試驗中進行了研究。這項首次人體試驗納入了114例先前已經接受過多線治療的荷爾蒙受體陽性/HER2陰性局部晚期或轉移性乳癌患者，表現出有潛力的結果，中位PFS為4.3個月。其中45例患者是在CDK4/6抑制劑一線治療後病情惡化，接受Imlunestrant治療的中位PFS可以達到6.5個月。最常見副作用為噁心和腹瀉。一項探討imlunestrant和abemaciclib合併或不聯合AI的研究，對85例患者進行了分析，初步資料表明，imlunestrant/abemaciclib組的治療反應率為36%，三合一治療imlunestrant/abemaciclib/AI組為44%，而臨床獲益率分別為70%和74%。最常見的治療相關副作用為腹瀉、噁心、疲乏和中性白血球減少。
語重心長地說，目前口服選擇性雌激素受體降解劑藥物的研發之路可以說是充滿荊棘，許多口服SERDs的研究陸續遭遇瓶頸。然而2023年1月27日，美國FDA核准Menarini子公司Stemline Therapeutics的elacestrant（商品名為Orserdu）可以用於治療既往接受過至少一種荷爾蒙治療後疾病仍然惡化的荷爾蒙受體陽性/HER2陰性、且具備有ESR1基因突變的局部晚期或轉移性之女性或成年男性乳癌患者。這也是首個獲准上市的口服SERD。
同時美國FDA還批准了Guardant360 CDx檢測作為輔助診斷設備，用於確認是否可以接受elacestrant治療的乳癌患者。
期待有更多SERDs類藥物的臨床試驗資料與研究，讓乳癌荷爾蒙治療更趨完善。
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臨床研究發現，未治療過的三陰性型乳癌其實對手術前化學治療的效果（指腫瘤縮小的反應率）會比其他類型的乳癌要好，特別是能達到病理完全反應（指在手術前化療後，腫瘤在手術後的病理標本完全消失不見）的病患比例更高；但在預後上，能在術前輔助性化療後反應最好，也就是能夠達到病理完全緩解(pCR)的病患預後也是最好；但未能達到病理完全緩解反應的病患，則預後相對較差，而且預後比其他接受相同治療的其他類型的乳癌病患更差。
至於什麼是術前輔助性化療最好的化療藥物及處方，目前認為包含小紅莓類藥物（doxorubicin、epirubicin 等）及合併紫杉醇類藥物（taxanes，即 docetacel 及 paclitaxel）的處方（可合併或接續使用），然而鉑金類的化療(cisplatin/carboplatin)藥物的加入，現在認為可以因協助達到更高的病理完全反應的機會，進一步改善病患的預後，特別是小於50歲的三陰性型乳癌患者。
而免疫檢查點抑制劑pembrolizumab(Keytruda)目前更被認為可以提高術前輔助性化療達到病理完全緩解(pCR)的機會，更能夠達到無疾病復發時間的延長，更顯著降低疾病的復發。
針對特殊的三陰性型乳癌具備有BRCA遺傳基因突變者，術後添加PARP抑制劑olaparib，對於術前輔助性化療沒有達到病理完全緩解(pCR)的患者，也能夠協助其有更長的無疾病復發時間，更低的疾病復發或轉移的風險。
其他還有哪些方法可以提高三陰性乳癌的術前輔助治療療效的方法呢?也將一一提出。
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Osimertinib（Tagrisso, 泰格莎）是由阿斯利康開發上市的EGFR抑制劑，2015年11月，該藥經美國FDA批准上市，用於治療EGFR T790M突變的晚期非小細胞肺癌患者的第二線治療。2018年4月泰格莎獲得美國FDA核准使用於一線治療罹患轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)，且腫瘤帶有EGFR突變的患者。
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2020年12月18日，美國FDA基於ADAURA臨床試驗的優異結果，核准osimertinib可以用於EGFR exon 19缺失或exon 21 L858R突變的非小細胞肺癌，腫瘤完全切除後的輔助治療。
是否osimertinib也可以用於EGFR exon 19缺失或exon 21 L858R突變且腫瘤可以手切除的非小細胞肺癌的手術前輔助治療。本集將分析2023年美國臨床腫瘤醫學會(ASCO)年會的最新研究結果。
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在一項名為SAGC的隨機對照研究中，針對之前未接受過治療的不可切除的局部晚期、復發性或轉移性膽道癌患者，發現接受sintilimab（每3 週信迪利單抗200 毫克）和anlotinib（口服安羅替尼10mg，每日一次，第3 週第1-14 天）。與化療組合（Gemcitabine 1000 mg/m2 和Cisplatin 25 mg/m2，第1 天和第8 天，每21天）最多8 個熬成，然後使用信迪利單抗（每3 週200 mg）和安羅替尼（10 mg 口服，每日一次），比起傳統化療的療效要來的好。
KEYNOTE-966 研究也是一項隨機、安慰劑對照的、全球多中心的3期研究，入組的是未經系統性治療、不可切除的局部晚期或轉移性膽道系統腫瘤患者。入組患者按照 1:1 的比例隨機接受化療（Gemcitabine /Cisplatin）合併pembrolizumab（PD-1 免疫檢查點抑制劑）或是單獨化療的治療。結果發現與化療（Gemcitabine /Cisplatin）相比，在沒有任何新的安全信號的情況下，化療（Gemcitabine /Cisplatin）合併pembrolizumab在總體生存方面具有臨床意義的改善，且不影響生活品質，目前已經成為先前未經治療的轉移性或不可切除的膽道癌患者的新治療選擇。
另一項研究調探討了同種異體自然殺手細胞和pembrolizumab（PD-1 免疫檢查點抑制劑）在晚期膽道癌治療中的應用，以確定安全性和耐受性（1 期）以及有效性和安全性（2a期）的臨床試驗。研究結果發現NK細胞療法搭配免疫檢查點抑制劑發揮了抗腫瘤活性，且療效有所改善，甚至有患者腫瘤完全消失。
本集還將分析2023年美國臨床腫瘤醫學會(ASCO)年會其他膽道癌的最新研究結果。
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BRAF基因突變在非小細胞肺癌中的發生率大約為1%-3%，BRAF基因突變之肺癌的患者整體預後較差。目前主要治療方案是口服BRAF標靶藥物Dabrafenib（TafinlarR，泰伏樂/達拉非尼）搭配口服MEK標靶藥物trametinib (Mekinist，麥欣霓/曲美替尼)。2023年美國杜克癌症研究所於臨床腫瘤學雜誌上《Journal of Clinical Oncology 》發表了一項採用另一款口服BRAF標靶藥物 Encorafenib (迫癌癒/康奈非尼，Braftovi)加上另一款口服MEK標靶藥物 Binimetinib治療BRAF V600E基因突變的非小細胞肺癌研究。
有迫切的臨床需求，迎來新型雙標靶的希望
找出非小細胞肺癌的致癌驅動基因變異和對應之有效標靶治療，顯著改善了轉移性非小細胞肺癌患者的治療成績，同時，亦確立了基因檢測在臨床非小細胞肺癌診療中的重要作用。BRAF基因突變在非小細胞肺癌中的發生率大約為1%-3%，而其中有一半的BRAF基因突變為BRAFV 600E基因突變。
BRAF是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，可以透過啟動促進MAPK途徑爾活化RAS下游的訊號。
目前，BRAF基因的突變主要分為三類，其中BRAF V600E基因突變是非小細胞肺癌藥物開發和臨床試驗的主要焦點，目前，臨床上口服BRAF標靶藥物Dabrafenib搭配口服MEK標靶藥物trametinib用于該類型的患者。
眾所周知，Dabrafenib搭配trametinib最初用於惡性黑色素瘤的治療，後來也證實其在非小細胞肺癌中有良好的療效，對比化療，一線Dabrafenib搭配trametinib的標靶治療方案的中位持續緩解的時間和無疾病進展生存期方面，都呈現更好的成績。
研究也發現另一款口服BRAF標靶藥物 Encorafenib (迫癌癒/康奈非尼，Braftovi)加上另一款口服MEK標靶藥物 Binimetinib，在BRAF V600E/K基因突變轉移性的黑色素瘤患者中，也具有良好的臨床療效和安全性。
2023年美國杜克癌症研究所於臨床腫瘤學雜誌上《Journal of Clinical Oncology 》發表了一項採用另一款口服BRAF標靶藥物 Encorafenib (迫癌癒/康奈非尼，Braftovi)加上另一款口服MEK標靶藥物 Binimetinib治療BRAF V600E基因突變的非小細胞肺癌的療效和安全性的研究。
該項正在進行的、開放標籤、單臂、2期的研究，BRAFV600E基因突變轉移性非小細胞肺癌患者給予口服Encorafenib（每日一次）搭配Binimetinib（每日兩次），28天為一個療程。
主要研究終點為經獨立放射學審查委員會評估的客觀緩解率（ORR）。
次要終點包括中位持續緩解時間（DOR）、疾病控制率（DCR）、無進展生存期、總體生存期和安全性。
研究結果如下:
資料截止時，98例BRAFV 600E基因突變的轉移性非小細胞肺癌患者（59例初次診治和39例既往已接受過治療），接受了Encorafenib搭配Binimetinib治療。中位治療持續時間Encorafenib為9.2個月、Binimetinib為8.4個月。根據獨立放射學審查委員會評估，對於初治患者和既往接受過治療的患者的ORR分別為75%和46%;中位DOR則分別為尚無法評估和16.7個月。24周後，初治患者和既往已接受過治療患者的DCR分別為64%和41%，無進展生存期分別為為尚無法評估和9.3個月。
Encorafenib加上Binimetinib標靶藥物治療最常見的相關不良事件為噁心（50%）、腹瀉（43%）和疲乏（32%）。治療相關不良事件導致24例（24%）患者劑量減少，15例（15%）患者永久停用停藥。
該項研究結論: 對於初次診治和既往已接受過治療的BRAF V600E基因突變轉移性非小細胞肺癌治療的患者，新型雙標靶Encorafenib與Binimetinib也顯示出有意義的臨床助益，其安全性特徵與新型雙標靶於黑色素瘤適應症中觀察到的一致。
目前，對於BRAF V600E基因突變轉移性非小細胞肺癌的治療，Dabrafenib搭配trametinib和新型雙標靶方案Encorafenib與Binimetinib，目前尚無法確定何種組合具有更優的療效。因此，仍需進一步的研究來探討以上兩種方案的更有療效，耐受性以及對伴有腦部轉移的非小細胞肺癌患者的控制率等方面也應該進行比較。
#Encorafenib #迫癌癒 #Braftovi #Binimetinib #BRAF # V600E #Dabrafenib #Tafinlar #泰伏樂 #MEK #標靶藥物 #trametinib #Mekinist #麥欣霓 #曲美替尼 #MEKTOVI #康奈非尼
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對於初次診斷的非小細胞肺癌的臨床治療上是非常需要了解腫瘤分子基因學的改變，並藉此基因分析結果來指導治療決策。
腫瘤組織的分子檢測是肺癌基因分型的標準。然而，個體化癌症治療需要有完整且即時性的腫瘤組織基因分型。但有很大一部分肺癌患者在腫瘤治療時往往沒有完整的測試結果。更遑論是即時性腫瘤組織基因分型。
液態切片是一種微創的血液檢測，可以分析患者血漿中的循環腫瘤DNA (ctDNA)。目前已經證明，在晚期非小細胞肺癌患者中，使用血漿ctDNA 的腫瘤組織基因分型其成效並不劣於腫瘤組織的分子基因分型，重點是即時性腫瘤組織基因分型 。
所以血漿ctDNA 檢測已被證明是一種微創血液檢測。且有晚期非小細胞肺癌分子診斷補充工具的臨床實用性，特別是當分子分析的組織或治療時間有限時。
儘管被認為是基因分型的有效工具，但將液體活檢整合到新診斷患者的診斷的晚期非小細胞肺癌，最佳方法仍不清楚。
該研究團隊使用InVisionFirst-Lung (Inivata Ltd) 進行肺癌病理診斷之前使用血漿ctDNA 基因分型的臨床效用，這ctDNA的基因檢測結果，包括與肺癌相關的變異、融合和拷貝數改變，可以加快肺癌的診斷和治療。
這項單組的非隨機臨床試驗在150名，組織學診斷前已經有晚期放射學證據為肺癌的患者中進行。然後依據血漿ctDNA分子結果進行治療；研究的對照組(89例晚期肺癌患者)則基於標準的腫瘤組織(非血液)基因分型結果進行治療。
在入組的150例非小細胞肺癌患者中，有90名(60%)為晚期非鱗狀細胞的非小細胞肺癌。實驗組的中位開啟肺癌治療時間為39天，而對照組(89例晚期肺癌患者)則基於標準的腫瘤組織(非血液)基因分型結果為62天；從樣本收集到基因分型結果的中位檢測時間，血漿組為7天，對照組為23天。
在90例晚期非鱗狀非小細胞肺癌患者中，21例(23%)在腫瘤組織基因檢測的結果可用之前開始標靶治療。
這項非隨機臨床試驗發現，與接受標準的腫瘤組織的基因檢測對相比，疑似晚期非鱗狀細胞的非小細胞肺癌患者在組織診斷前，就開始使用血漿ctDNA基因分型可以縮短治療開展的時間。
在這項非隨機臨床試驗中，在疑似晚期非小細胞肺癌患者的初始診斷的檢查中，在肺癌組織確診前使用液態切片，會讓開始肺癌的治療時間縮短，並會出現更高的可以使用標靶藥物的分子靶點的檢測率。 在診斷前用血漿檢測補充標準組織檢測，更可以增加獲得精準醫療的機會，並改善患者的治療結果。
據我們所知，這是探索這類組織確診晚期肺癌前使用液態切片(液體活檢)方法的最大規模的研究。 該項研究表明，與單獨的腫瘤組織檢測相比，肺癌診斷前的液態切片之血漿ctDNA 檢測，可以更快獲得分子基因檢測的結果、更迅速地找到可以使用標靶藥物的分子靶點以及更快開展所有非鱗狀細胞的非小細胞肺癌患者的治療時機。
高達近四分之一的患者 (23%) 在腫瘤組織檢測分子檢測結果出來之前，就憑藉液態切片的血漿ctDNA 檢測結果就開始治療。 ACCELERATE臨床試驗中多達 70% 的晚期非鱗狀細胞的非小細胞肺癌患者可以根據 ctDNA 結果、組織確診肺癌和腫瘤評估PD-L1水平就開始治療。 這些患者包括具有使用標靶藥物的分子靶點的患者，也包括不具有可使用標靶藥物的分子靶點的患者，例如 KRAS 非 G12C 變體。 血漿中這些分子變化的檢測可以提供豐富的治療訊息，也可以幫助指導治療決策。
儘管我們相信這組織確診晚期肺癌前就使用液態切片(液體活檢)的基因檢測方法是一個有前途的策略，可以改善晚期肺癌患者的診斷過程和治療決策，但這種方法對臨床有意義的結果（例如生活質量、生存率和成本效益）的影響仍然需要研究被證明。
#非鱗狀細胞 #非小細胞肺癌 #ACCELERATE #肺癌基因分型 #液態切片 #液體活檢 #基因檢測 #ctDNA #精準醫療 #循環腫瘤DNA
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帶狀皰疹（皮蛇）是一種伺機性感染，當潛伏的水痘帶狀皰疹病毒重新啟動並且人體的免疫系統無力對抗它時，就會發生帶狀皰疹。 造成這種情況的兩個主要原因是高齡(超過50歲)和免疫受到抑制情況(疾病或是藥物治療、生活作息不正常等導致的)。 癌症患者通常屬於後一類，並且當罹患帶狀皰疹時會經歷更嚴重的病況和出線併發症的風險更大。
《傳染病醫學雜誌》上發表了一項的研究，針對澳大利亞約 240,000 名成年人中多種癌症類型的癌症患者，其新診斷為癌症之前後帶狀皰疹的風險進行了調查。 研究人員發現，與未患癌症的人相比，新診斷為任何類型的癌症都會使其罹患帶狀皰疹的風險增加了大約 40%。罹患有血液癌症的患者發生帶狀皰疹的風險更是高出 3 倍以上，而罹患有實體瘤癌症的患者患帶狀皰疹的風險則是高出了 30%。
對於血液癌症，罹患帶狀皰疹風險的增加在診斷時和治療前的兩年內最為明顯； 對於實體癌症患者，罹患帶狀皰疹風險的增加似乎很大程度上與他們接受化療有關係，該研究的學者總結:帶狀皰疹疫苗接種，現在有望為癌症患者，特別是那些預計接受化療的患者，提供帶狀皰疹的積極預防策略。
在美國進行的第二項研究也是發表在《傳染病醫學雜誌》上，該研究檢查了幾類免疫功能低下的成年人（包括罹患有癌症的成年人）的帶狀皰疹和相關並發症的風險。 該研究的研究人員得出結論：帶狀皰疹在所有研究中的免疫功能低下人群中是很常見的，超出了 60 歲以上免疫功能正常成年人其罹患帶狀皰疹的預期發病率。克利夫蘭診所的醫學腫瘤學家Dale Shepard博士更明確表示，預防帶狀皰疹對於癌症患者來說是很重要的，但不一定是因為帶狀皰疹會讓癌症惡化或阻礙既定的治療。Dale Shepard博士不希望當人們罹患癌症、接受癌症治療之時，要處理癌症治療的併發症，然後還要處理帶狀皰疹的。Dale Shepard博士鼓勵癌症患者將帶狀皰疹疫苗接種作為整體免疫預防傳染病策略的一部分。 同時如果他們符合條件，也希望他們接種肺炎疫苗與流感疫苗。
對於所有高危人群來說，預防帶狀皰疹的第一道防線是接種新型帶狀皰疹疫苗 Shingrix，該疫苗已經於 2017 年底獲得 FDA 核准上市，用於免疫功能正常的 50 歲及以上成年人，以及18歲以上免疫功能不全或免疫功能受到抑制者。 臨床試驗證明，預防帶狀皰疹的有效率超過90%。
美國FDA 最近根據新型帶狀皰疹疫苗 Shingrix對於接受自體造血幹細胞移植或血液惡性腫瘤治療的患者的安全性和有效性的臨床研究，擴大了對 Shingrix 的核准範圍，包括 18 歲及以上免疫功能低下的癌症患者。
為此，陳駿逸醫師精心為癌友接種帶狀皰疹疫苗製作簡單快速易懂的懶人包。
#陳駿逸醫師 #好好做化療 #帶狀疱疹 #皮蛇 #水痘 #新型帶狀疱疹後神經痛 #帶狀疱疹疫苗 #伏帶疹 #Zostavax #非活性重組疫苗 #欣剋疹 #Shingrix
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針對實體癌症，術前輔助免疫相較於術後輔助免疫的治療療效是顯著更優的。
為此，陳駿逸醫師精心為癌友介紹為何術前輔助免疫相較於術後輔助免疫的治療療效會顯著更優呢?
首先，對於可以手術的實體癌症患者給予術前輔助免疫的治療，主要有四個方面的目的，
一，儘早給予患者開始了全身治療，可以最大程度的防止微觀轉移的病灶擴散；
二，可以藉此縮小手術範圍，提高R0切除率，改善手術的預後；
三，術前輔助免疫治療後手術的病理反應結果，可以預測患者治療預後，並且協助指導後續治療計劃的制定；
四，幫助研究者開發新的預測治療反應的標誌物，研究可能的抗藥機制，探索冷腫瘤的治療機會。
在乳癌小鼠的實驗模型中得以證實 針對罹患乳癌的小鼠接受了術前輔助免疫治療或術後輔助免疫治療的研究。該研究結果表明，與接受術後輔助免疫治療的小鼠相比，接受術前輔助免疫治療的小鼠的生存期可以顯著更長，尤其是那些接受術前輔助PD-1合併CD137的免疫治療的小鼠。
在接受了術前輔助免疫或術後輔助免疫治療(PD-1合併CTLA-4)用於治療的錯配修復缺陷完整（pMMR）或微衛星狀態穩定（MSS）型大腸直腸癌小鼠模型的研究中，亦看到了類似的結果。雖然，接受術前輔助免疫治療的小鼠腫瘤並未縮小，但與接受術後輔助免疫治療的小鼠相比，這些小鼠發生遠端轉移的風險顯著降低。
黑色素瘤的SWOG1801研究，患者隨機接受標準的術後輔助免疫治療模式治療或術前即給予輔助免疫治療。術後輔助免疫治療模式是在術後接受18個療程的pembrolizumab，而術前即給予輔助免疫治療是在術前接受3個療程的pembrolizumab。根據無癌症復發事件生存（EFS）曲線顯示，與術後輔助免疫治療模式組相比，術前即給予輔助免疫治療組的EFS率更高，凸顯了術前即給予輔助免疫治療的力量。
SURGERY研究中，對於dMMR大腸直腸癌患者接受了術前即給予輔助性免疫治療，研究結果證實術前即給予輔助性免疫治療的患者，療效達到臨床腫瘤完全緩解者，可以不需要再接受放化療或手術。因此，該研究結果對於dMMR大腸直腸癌患者群體而言是一個非常好的消息。
#陳駿逸醫師 #術前輔助免疫治療 #術後輔助免疫治療 #病理完全緩解反應 #pCR #免疫檢查點抑制劑 #黑色素瘤 #dMMR
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許多人在COVID-19大流行期間，都有去打 Moderna疫苗，而莫德納新冠疫苗是一種新穎的mRNA疫苗，堪稱是人類歷史上的創新技術。
mRNA（messenger RNA） 的中文全名是”信使核糖核酸”，其實細胞中的 DNA 無法直接指揮細胞工作，必須透過 mRNA 做中間人，而mRNA 的角色是將 DNA 上的遺傳訊息忠實地copy下來，就像一個郵差帶著工程藍圖，將工程藍圖遞送到細胞內由多種酵素共同組成的生產線上，讓生產線可以按圖製造出各種不同的蛋白質。
mRNA疫苗，可以跳過 DNA 這一關，直接指揮下游的生產線產製出具備有對抗新冠病毒效果的蛋白質，換句話說，mRNA 疫苗的功效，是把人體細胞變成一座迷你的製藥工廠，自行生產能啟動身體免疫系統的蛋白質，殲滅入侵體內肆虐的新冠病毒。
而mRNA疫苗有其優點包括：①不帶有病毒成分，沒有因此被感染風險；②研發週期短，能夠快速開發新型的候選疫苗；③具有雙重免疫的機制，免疫原性強，不需要佐劑；④mRNA疫苗突破了傳統疫苗的免疫啟動模式，創新性地利用人體自身細胞生產抗原，提供更為持久的特異性免疫。
mRNA新冠疫苗的成功，已經證明了mRNA技術平臺在醫藥領域上，尤其是疫苗領域的適用性。許多mRNA技術平臺的公司，除了COVID-19外，mRNA疫苗已開始開展的其他領域，包括其他類型的傳染性疾病、癌症、自體免疫疾病、心血管疾病、神經退化性疾病、以及發炎性疾病等；mRNA疫苗的發展方向有預防性疫苗、治療性疫苗，而mRNA技術平臺也可以發展治療性藥物。
在接種mRNA癌症疫苗後，mRNA疫苗會被身體的抗原呈遞細胞所攝取，mRNA會被轉運到細胞質中，經過抗原處理後進而引發MHC呈遞的級聯效應。因此，抗原呈遞細胞在MHC I類和MHC II類上，進而呈遞癌症相關抗原後，可以啟動CD8+和CD4+T的免疫細胞。此外，CD4+T細胞可以共同啟動抗原特異性的B細胞，並且誘導體液免疫的反應，此外反過來B細胞可以再度啟動CD4+T細胞。
根據功能區分，癌症疫苗可以分成預防性疫苗和治療性疫苗兩大類型。預防性的癌症疫苗，最為有名的是預防子宮頸癌、頭頸癌的HPV疫苗，主要針對參與癌症轉化的HPV病毒。與其他免疫療法相比，癌症治療性疫苗具有許多重要的優勢，例如: 癌症治療性疫苗可以產生並且放大高度特異性的適應性免疫反應，以及建立對抗癌症的免疫記憶功能，從而有效控制和消除殘留的癌細胞。
例如乳癌治療性疫苗，過去就有多肽疫苗、細菌或病毒載體疫苗、樹突狀細胞疫苗等形式。其中GP2多肽疫苗在早期的臨床試驗中，顯示出5年存活率可以高達100%的效果，但截至目前為止，尚未有一種乳癌疫苗被核准用於治療或預防。
想要製造出實用有效的mRNA 癌症疫苗，最基本和最關鍵的方面就是如何選擇疫苗作用的靶點。與傳統的癌症疫苗相比， mRNA的疫苗是有更多的靶點選擇，例如:癌症相關抗原(TAAs)、癌症特異性抗原(TSA)和癌症微環境(TME)的抗原。這些靶點選擇不像多肽疫苗經常會有空間的限制，mRNA的疫苗可以有目標癌症蛋白或其他蛋白質基因的完整核苷酸序列。
透過mRNA癌症疫苗可以將癌症相關抗原、癌症特異性抗原(TSA)導體內的過程，比起使用多肽疫苗更為簡單，因為mRNA疫苗能夠透過一次性免疫，傳遞更多的癌症抗原資訊，並且可以涵蓋整個有意義的基因序列，而不需要額外選擇HLA限制性表位作為靶標。mRNA癌症疫苗目前適用於確診癌症後施打，比起傳統的「疫苗」，更接近一種藥物，治療用的 mRNA 疫苗能迅速激發免疫反應，藉由喚醒免疫細胞來攻擊潛伏在體內的癌細胞。mRNA癌症疫苗是一種客製化疫苗，不像 COVID-19 疫苗是所有人都施打同一種疫苗，往後每一位癌症患者接種的疫苗都會針對腫瘤基因而有些許差別，因此是一種量身訂做的疫苗。
BNT-111是BioNTech的一系列mRNA癌症疫苗中進展最快的，利用FixVac（Fixed Vaccine）技術平台，將含有4種黑色素瘤相關抗原（NY-ESO-1、MAGE-A3、tyrosinase及TPTE）的mRNA，以RNA-lipoplex劑型包覆後傳遞。FixVac技術平台開發mRNA疫苗的產品，對於相同適應症的不同病患，給予同樣的mRNA疫苗產品。這些癌症疫苗含有編碼特定腫瘤抗原的mRNA，能引發強烈的免疫反應以對抗實體腫瘤，所選用的腫瘤抗原，在多個癌種間具有共通性。
BioNTech的另一個mRNA癌症疫苗的技術平台iNeST（individualized Neoantigen Specific Therapies），則是開發個體化的mRNA癌症疫苗，利用病患專一性的腫瘤抗原，引發針對特定病患腫瘤的免疫反應。iNeST是經由比對癌症病患的健康細胞及癌症細胞，挑選最多20個可能與抗癌免疫反應相關的突變，再設計mRNA序列，製作出個體化癌症疫苗。
mRNA-4359為Moderna公司開發的mRNA癌症疫苗，和其他多數癌症療法以腫瘤抗原為標的的策略不同，mRNA-4359是以免疫檢查點PD-L1及IDO-1為期免疫作用的標的。癌細胞表面會表現大量PD-L1，而IDO-1則和癌症的免疫耐受性有關。mRNA-4359到體內後會表現PD-L1及IDO-1蛋白，可誘發專一性T細胞產生，進而毒殺帶有高表現量PD-L1及IDO-1的癌細胞。
2023年5月《自然》（Nature）期刊發表了一款由BioNTech生產的胰臟癌治療疫苗的臨床研究結果，讓16名胰臟癌早期患者注射疫苗，加上PD-L1抑制劑和化療，以加強免疫反應。結果I期臨床數據發現，其中有8人產生有效且持久的免疫反應，注射後18個月內都未癌症復發，顯示有一半受試患者的免疫系統學會如何識別和擊退癌細胞。為了製造這款疫苗，首先取出每位患者的腫瘤樣本，爾後分析腫瘤中的DNA和RNA，以找到癌細胞突變出現的獨特蛋白質，即腫瘤新生抗原。之後根據患者腫瘤的特定突變去製造這款個體化的疫苗。這些突變會在腫瘤中產生新的蛋白，而免疫系統也許會辨識出這些蛋白。
2022 年發表第二期臨床試驗結果，證實「mRNA-4157/ V940」的疫苗有望成為針對黑色素細胞瘤的治療用疫苗。製造這一款黑色素細胞瘤疫苗時，需先取每個病人的腫瘤組織，經過 DNA 分析，找出能夠觸發最強烈免疫反應的基因變異區域，接著以人工合成出能「記憶」住這些變異區段的 mRNA 分子。爾後注射進人體便會激發免疫反應，驅動體內免疫細胞攻擊癌細胞。
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歐洲腫瘤醫學學會(英文縮寫是ESMO，是歐洲一個研究腫瘤學有關的專業組織。歐洲腫瘤醫學學會成立於1975年，截至2021年，該組織會員來自全球150多個國家的25000多名腫瘤學專業研究人員。
2022年7月6日，《腫瘤學年鑒/Annals of Oncology》醫學期刊上歐洲腫瘤醫學學會的精準醫學工作小組發表了關於癌症患者使用循環腫瘤DNA(ctDNA)的基因檢測的新建議，精準醫學工作小組的專家強調了在檢測前、閱讀報告然後將研究結果轉化為臨床處時需要考慮的主要問題和重要的建議，並支持ctDNA可以作為晚期癌症患者基因分型和治療選擇操考的標準。此外，在新的建議當中，還就循環腫瘤DNA(ctDNA)的基因檢測在未來的其他可能應用的場景提供了一些見解，例如癌症篩檢，微量殘存疾病(minimal residual disease簡稱MRD)的評估與監測和用於治療反應的早期評估，但這些見解仍然缺乏實用性的證據。
液態切片（液體活檢）是一個廣泛性的概念，包括對於ctDNA、CTC(也就是循環腫瘤細胞)與外泌體等，其中以ctDNA的臨床應用最為廣泛，這主要歸因於其具有微小的創傷性，且具有隨時間推移可以重複取樣的特色。ctDNA的釋放被認為與腫瘤生長之間成正比，生長最快速的癌細胞分支會比較容易在血漿中脫落出的DNA量也最多。目前有多種檢測、提取和量化ctDNA的技術和模式可供使用，深入瞭解實驗室開發或商業化ctDNA檢測分析的臨床有效性及實用性，對於解決特定的臨床問題是至關重要的。
ctDNA是腫瘤細胞死亡、凋亡或壞死後釋放到血液循換中的癌細胞DNA，是cfDNA的一部分。正常cfDNA的片段大小大約是在166bp，而ctDNA的片段則較短，大約為143~145bp左右。其次，血漿ctDNA的半衰期較短（通常小於2個小時），主要是由肝臟和腎臟清除代謝。
ctDNA目前具有多種潛在的臨床應用，包括癌症篩檢、早期疾病表徵、局部治療(例如手術切除腫瘤)後MRD檢測和癌症復發的分子醫學上監測；晚期癌症則可以依據其基因分型給予相應的治療、癌症治療效果的更早期評估、癌症治療反應監測和癌症治療抗藥機制的識別。
儘管理論上ctDNA的基因檢測，應該可以比傳統的腫瘤組織的基因檢測提供更多關於腫瘤空間和時間異質性的重要資訊，但在常規臨床實務上的使用需要仔細注意分析前的檢體處理和選擇合適的檢測技術，這可能影會響最終得到的ctDNA的基因檢測結果。為此，該精準醫學工作小組的專家發佈ctDNA的基因檢測的新建議，目的在解決ctDNA的基因檢測的主要技術問題並提供決策所需的一些品質標準。
歐洲腫瘤醫學學會的精準醫學工作小組是如何建議循環腫瘤DNA(ctDNA)的基因檢測，有以下的重點:
- 對於晚期癌症患者，透過官方及科學驗證且足夠靈敏的ctDNA檢測平台，可以用于癌症的基因分型，並指導相對應的標靶治療。
- 當臨床需要快速檢測結果以做出緊急治療決策的當下，但面臨腫瘤組織樣本不可用或品質堪憂時，應該可以考慮使用ctDNA檢測進行癌症的基因分型。
- 由於ctDNA檢測的假陰性結果（對基因融合和拷貝數變異檢測靈敏度較低），應該考慮在ctDNA檢測為陰性結果時，立即進行返饋式的腫瘤組織的基因檢測（Reflex tumor testing），盡可能在組織中複檢。
- 在早期癌症患者中，微量殘存疾病(minimal residual disease簡稱MRD)的ctDNA評估對於偵測許多癌症復發上面，具有很高的臨床上探查癌症復發與否有效性之價值；但由於缺乏臨床實用性的證據
- 目前沒有證據表明微量殘存疾病(minimal residual disease簡稱MRD)的評估可以用於指導臨床治療），不推薦常規臨床實踐中使用ctDNA去檢測MRD。
- ctDNA檢測的其他潛在性的應用，目前還正在研究開發中，不推薦用於常規的臨床實務上面，包括通過ctDNA水平的早期動態變化來確認對目前的治療有無反應，以及癌症篩檢等。
歐洲腫瘤醫學學會的精準醫學工作小組對於ctDNA基因檢測技術方面的建議:
- ctDNA檢測的抽血時間方面，應該根據臨床情況來謹慎選擇，因為不同的因素確實會影響ctDNA的釋放（例如，正在接受的治療、併發有發炎反應手術）。手術後檢測微量殘存疾病(minimal residual disease簡稱MRD)的ctDNA評估，理想情況下應該在手術後至少1周後才進行，對於傷口癒合時間較長的大手術，則可能需要2周或更長時間。而晚期癌症的ctDNA檢測來協助癌症基因分型，在積極治療有效或無腫瘤疾病惡化時候應該避免抽血，以儘量減少假陰性結果。
- 在血液樣本採集管選擇時，應該根據ctDNA處理的時間和所使用的檢測方法進行選擇（例如，選擇EDTA採血管、或是cfDNA采血管）。
- 如果血漿樣本暫時不進行ctDNA的萃取，應該長期儲存在 -80℃，溫度變化最小，並且盡可能減少連續的凍融。
- 假陰性（指的是實際存在於腫瘤中、但未檢測出的基因變異）是ctDNA檢測的一個重要問題，可能是血漿ctDNA的水平太低、檢測靈敏度不足或“非脫落”腫瘤（non-shedding tumor，即腫瘤本身不釋放出ctDNA）所導致。
- 意義未明的克隆性造血（clonal hematopoiesis of indeterminate potential ，簡稱CHIP）的基因突變是ctDNA檢測中假陽性的常見原因，因此，建議需要對血漿ctDNA和白血球DNA進行同步檢測分析，進而排除CHIP突變。
- ctDNA的基因檢測可能會檢測到癌症易感基因的致病性遺傳性的基因變異（例如，BRCA1，BRCA2，PALB2），並且此類變異的檢測需要使用經過驗證的檢測方法進行返回式檢測，以確認是否為體系變異還是胚系變異。
- 未來，臨床基因分型的基因檢測應該適用於評估腫瘤純度，以便對未檢測到的結果進行可靠性預測，並可靠的進行真陰性的預測。這可以透過生物資訊的分析來實現。
歐洲腫瘤醫學學會的精準醫學工作小組對於ctDNA基因檢測之臨床實用性方面的建議:
特殊腫瘤部位建議：
血漿ctDNA基因檢測的靈敏度在癌症轉移至中樞神經系統時和原發性腦腫瘤中是較低的，ctDNA基因檢測不適合對此類患者進行基因分型，但如果這是基因分型的唯一樣本來源，可以嘗試看看。
關於晚期癌症的基因分型上的建議：
- 對於晚期癌症患者，經過官方及科學驗證且足夠靈敏的ctDNA檢測可用於常規臨床實務上的基因分型並且可指導標靶治療的使用。
- ctDNA基因檢測可以作為腫瘤組織基因檢測的替代性選擇，特別是對於臨床需要快速檢測結果以做出緊急治療決策的侵襲性癌症，例如非小細胞肺癌等。這同樣適用於腫瘤組織切片不可用或不合適的情況。
- 當癌症病情惡化時，無論是首次治療、還是後線的治療，都應該透過ctDNA基因檢測來進行基因的分型。當腫瘤對治療有反應時採取樣本再進行ctDNA基因檢測，此時的靈敏度會降低。
- 對於晚期癌症的基因分型，臨床實務上選擇 RT-PCR、dPCR 和 NGS 檢測平臺，如何選擇應該要根據臨床上的可獲得性、費用報銷的狀態和每種腫瘤類型的“1級可治療的癌症基因變異”的數量來確定。
- 對於高外顯率的癌症易感基因（例如BRCA1、BRCA2、PALB2）的致病性變異基因的解讀應該要謹慎；應該要使用經過驗證的遺傳性基因檢測的方法來加以確認體系變異和胚系變異。
- 考慮到ctDNA基因檢測的適度臨床敏感性和陰性預測值，對於未檢測到可以有藥物作用的變異基因的檢測結果，應該要進行返饋式的進行腫瘤組織的基因檢測。對於專業使用者，如果可以確認血液樣本中存在有足夠的ctDNA純度（整體ctDNA水平或檢測到的變異的等位元基因頻率分析），可能不需要進行返饋式的腫瘤組織的基因檢測。
- ctDNA基因檢測對於基因融合和拷貝數變異的靈敏度比較低，如果條件允許，應該在腫瘤組織的基因檢測去檢測這些變異。
- 所有腫瘤科醫生都應該有機會接觸分子腫瘤專家委員會（MTB），應該早期接受相關的訓練，以確保對結果的正確解釋，並對疑難病例進行討論以確保做出適當的醫療決策。
歐洲腫瘤醫學學會的精準醫學工作小組對於ctDNA基因檢測之早期癌症分子復發與微量殘存疾病(MRD)的建議：
- 多項臨床有效性的研究正式，對早期癌症接受治癒性的局部治療後，採用經過驗證優化的ctDNA基因檢測MRD的方法，可以預測未來復發的風險。
- 在缺乏前瞻性臨床試驗證據支持的情況下，目前沒有證據表明ctDNA基因檢測MRD的方法可用於指導早期癌症的臨床治療或對於早期癌症安全地去強化的治療。
綜合而言，液態切片，尤其是ctDNA基因檢測，越來越廣費地用於臨床實務的治療上，並且已經有足夠的證據證實ctDNA基因檢測協助晚期癌症基因分型的臨床效用，指導正確的臨床治療，特別是在腫瘤組織檢體不意取得或不理想時，或時間至關重要的情況下。
臨床應用上必須考慮ctDNA基因檢測在檢測基因融合和拷貝數變異的靈敏度較低，以及ctDNA基因檢測有可能會出現CHIP突變而引起“假陽性”結果的問題。此外，由於缺乏實用性證據，因此不建議將ctDNA檢測用於其他可能的目的，如癌症篩檢，早期癌症分子復發與微量殘存疾病(MRD)和治療反應的早期評估。目前正在開發新的ctDNA基因檢測技術，例如亙具甲基化模式的基因測序、基於片段化模式的基因測序、或是新型超靈敏突變檢測方法。目前許多正在進行的臨床試驗可能為在多種臨床場景下，採ctDNA基因檢測並進行決策提供更有力的實證基礎。
#歐洲腫瘤醫學學會 #精準醫學 #循環腫瘤DNA #ctDNA #基因檢測 #CTC #循環腫瘤細胞 #外泌體 #CHIP #非小細胞肺癌 #MTB #微量殘存疾病 #MRD
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什麼是細胞激素活化殺手細胞（Cytokine-induced Killer Cell, CIK)的細胞療法？
CIK是一種特殊的免疫細胞群，主要由T細胞、NK-T細胞(自然殺手T細胞，Natural killer T cells）和自然殺手細胞（NK細胞）的不同細胞族群所組合而成，安全性高、對MHC(主要組織相容性複合體)分子並無限制性，且CIK細胞具有抗腫瘤活性，能夠改善免疫系統、提高免疫力，尤其對癌症手術後或放化療後患者效果顯著，能夠消除殘留微小的轉移病灶，防止癌細胞擴散和復發。臨床研究證實CIK細胞應用於與癌症藥物合併治療下，更具有療效。
CIK細胞的製程
透過分離出來的免疫細胞，在體外加入數種細胞激素使其分化成CIK，進行14-21天培養放大，製作出CIK細胞療的製劑。爾後將CIK回輸至癌症病人體內，與腫瘤細胞接觸後，將腫瘤細胞破壞殺死。
根據2021年發表於實驗與臨床癌症研究醫學雜誌上的一篇” 回顧CIK細胞治療的30年”， 回顧了大量關於細胞激素活化殺手細胞療法的臨床試驗的最新證據，細胞激素活化殺手細胞(CIK)應該以與當前標準癌症治療採取互補的方式（而不是競爭），互相結合，優化抗癌症的關鍵。
癌症免疫療法已成為癌症療法的主流之一，並且已經徹底改變了癌症的治療方式。 事實上，使用免疫療法的合併治療已經證明在延長存活和減少副作用方面更有利。 在癌症免疫療法的範圍內，細胞激素活化殺手細胞(CIK)的細胞療法佔有特殊的地位。
從1991年至迄今為止，已有超過5000名患有30多種不同腫瘤類型的患者在臨床試驗中接受了單獨使用細胞激素活化殺手細胞(CIK)療法或是CIL與支持療法相結合的治療。 此外，根據27 項關於CIK 的研究，發現CIK細胞療法對於癌症患者的中位無疾病惡化生存期和總生存期都有因此而顯著的改善，而又有9 項研究報告指出， CIK細胞療法可以讓患者的5 年生存期顯著地延長。
與此同時，CIK細胞治療在包括台灣在內的許多國家獲得特別許可。 必須承認的事，CIK療法有其優勢，因為CIK細胞療法可以透過輸注了已經在體外擴增和激活的CIK細胞來消除癌細胞。 此外，CIK細胞療法價格相對較低廉，也更容易擴增，並且通過標準培養方案也較容易達到臨床治療所需的相關劑量。 而原代 NK 細胞的增殖能力有限，通常依賴輔助細胞（飼養細胞）才能獲得強勁的產量。
還值得一提的是，與其他免疫治療方法相反，CIK細胞療法對於異質程度高的癌細胞群來說，CIK細胞療法具有攻擊多種腫瘤靶點的能力。 此外，CIK 細胞表現出不受到 MHC 限制的腫瘤靶向能力，以及跨越 MHC 屏障的同種異體反應性的能力降低。 此外，生成和培養 CIK 細胞的方法較為便捷，這也提供了在管控的實驗框架下去增強其細胞毒殺潛力的可能性。
值得注意的是，與單獨使用 CIK 細胞治療相比，樹突狀細胞 (DC) 與 CIK 細胞共同培養後，則顯示出抗腫瘤免疫力的顯著增加，細胞毒殺活性增強。 所以DC-CIK 療法為 CIK 細胞療法的升級版本。
自從研究觀察到大部分 CIK 細胞療法的細胞毒殺性是由於CIK與NKG2D 成員的相互作用所導致，CIK 細胞在腫瘤免疫監視中的遠端效應一直令人興奮。
從更廣泛的角度來看，CIK 細胞療法除了與癌症標準治療（例如:化療、放療）外，CIK 細胞療法透過與單株抗體的免疫療法（單株抗體、雙特異性單克隆抗體、雙特異性T細胞接合劑（BiTE）等先進的免疫治療發揮協同作用，且CIK 細胞療法繼續與其他免疫療法並行發展。 CIK 細胞療法目前發展的趨勢，其一與免疫檢查點抑制劑、表觀遺傳抑點抑制劑、嵌合抗原受體T 細胞(CAR-T）細胞療法、同種異體造血幹細胞移植（alloHCT）、抗體藥物複合體藥物（ADC）、與細胞激素抑制劑的組合；其二則是最近提出的CIK/DC-CIK 細胞的納米材料。
儘管輕度的移植物抗宿主病 (GVHD) 仍然是接受 CIK 細胞治療的一部分患者的一個擔憂，但之前臨床試驗的經驗表明，GVHD在很大程度上是可以控制的。
癌細胞的異質性是造成這種內在或獲得性抗藥的原因，導致大多數患者治療後仍然治療失敗（抗藥或複發）。 與其他癌症免疫療法一樣，CIK細胞療法的成功與否也會受到上述因素的阻礙。 然而，針對癌症的異質細胞群，CIK 細胞具有靶向和殺死異質腫瘤細胞的能力。
由於大多數CIK 細胞治療臨的床試驗仍處於早期階段，且還有一些問題需要討論，例如: CIK細胞輸注後的副作用，與CAR T細胞、NK細胞和其他免疫細胞的毒性作用有何可比性?
另外我們要如何才能與CIK 細胞治療後，最大程度地去減少CIK 治療之後仍然需要額外的支持性治療，以避免長期的CIK 細胞治療。
當然CIK 細胞治療對於部分患者是安全的，但是否就此可以認為它優於其他免疫治療方法呢?這點值得深思。在個體間/個體內的腫瘤微環境中，標準癌症療法與CIK 細胞進行優化的串接，到底哪些是關鍵的決定因素?
考慮到國際上已經進行的研究所得到的結果，可以合理地得出下列結論，
CIK 療法在快速發展的癌症治療領域上確實具有巨大的潛力。 因此，如何優化CIK細胞治療與其他標準癌症治療方式的結合，應該主要還是以互相補強的方式，而不是競爭的方式，如此將是臨床實務中對抗癌症和延長癌症患者生存率的未來關鍵，才可以改善癌症臨床治療的成績。
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中文所稱的微衛星穩定者（MSS）與錯配修復功能完整（pMMR）之轉移性大腸直腸癌，過去認為是癌症免疫治療的禁區。
人類錯配修復基因（MMR基因）經過轉錄翻譯後，可以製造出相應的錯配修復蛋白，如果任一MMR蛋白表達缺失，會進而造成細胞的錯配修復功能缺陷，則對DNA複製過程中的鹼基錯配喪失修復功能，而造成堆積，終究導致微衛星狀態不穩定（MSI）的發生，約15% 的大腸直腸癌是經由MSI途徑引發的。
MSI分為高度不穩定（MSI-H）、低度不穩定（MSI-L）和穩定（MS-S）；而MMR分為錯配修復功能缺陷（dMMR）和錯配修復功能完整（pMMR）。dMMR等同于微衛星高度不穩定（MSI-H）。pMMR則等同于微衛星低度不穩定（MSI-L）或微衛星穩定（MSS）。
近年來，免疫檢查點抑制劑已經逐漸成為治療許多轉移性癌症患者的重要選擇，並顯示出良好的療效，尤其是在微衛星高度不穩定（MSI-H）/錯配修復缺陷（dMMR）特殊癌症患者，可以作為治療MSI-H/dMMR的實體癌症的第二線或第二線以後的治療。而美國FDA已經核准癌症免疫治療中的PD-1免疫檢查點抑制劑中的 pembrolizumab可以作為治療MSI-H/dMMR的轉移性大腸直腸癌的一線以及第二線或第二線以後的治療。
然而，MSI-H/dMMR在轉移性大腸直腸癌患者中的占比，大約只有5%；而大多數轉移性大腸直腸癌患者都屬於微衛星穩定型（MSS）或是pMMR，其對於單一的免疫檢查點抑制劑藥物之治療反應很不好。這主要是歸因於這一類型的轉移性大腸直腸癌患者先天上就有原發性免疫檢查點抑制劑治療的抗藥機制，包括有其體內CD8+ T細胞對免疫原性的識別性較低、抗原呈遞機制有缺陷、固有免疫抑制致癌的通路本來就是過度表達，以及腫瘤微環境中有明顯的免疫抑制作用等。
MSS或是pMMR型的轉移性大腸直腸癌患者，通常被歸類為對免疫治療反應冷淡的“冷腫瘤”，目前針對這一類型的轉移性大腸直腸癌患者主要會採用“聯合治療的策略”，來提高現有的免疫檢查點抑制劑藥物在這一類型的轉移性大腸直腸癌患者患者中的療效。希望能夠藉由“聯合治療的策略”將“冷腫瘤”轉化為對免疫治療反應熱烈的“熱腫瘤”，或是透過過鑑別出這一類型的轉移性大腸直腸癌患者中的”天選之人”，具備有對於免疫療法獲益的潛在分子生物標記物，而能夠藉此提高免疫治療的效果。
要如何將“免疫冷腫瘤”轉化為“免疫熱腫瘤”?
首先需要啟動與腫瘤相關的抗原特異性的細胞，並且增強腫瘤周圍的T細胞浸潤。基於此，目前正在進行多種“聯合治療的策略” 的方案正在積極研究探索，包括免疫檢查點抑制劑合併化療、抗血管新生的標靶藥物、其他免疫檢查點抑制劑、MEK標靶藥物、多激酶抑制劑、雙特異性抗體和放療的治療策略，希望能夠找找尋出更有效的“聯合治療的策略”，以提高MSS/pMMR 的轉移性大腸直腸癌患者的治療反應和存活率。現在就聯合治療的新進展跟各位報告。
免疫檢查點抑制劑合併化療及抗血管新生標靶藥物部分:
免疫檢查點抑制劑合併化療及抗血管新生標靶藥物的策略是可能會誘導出”免疫原性細胞死亡”的反應、腫瘤抗原的釋放，以及CD8+ 淋巴細胞向腫瘤微環境的滲透與浸潤。一項名為AtezoTRIBE的臨床試驗，該研究收錄了未經選擇的轉移性大腸直腸癌患者（臨床試驗中包括了6%~7%的MSI-H/dMMR 患者），比較了第一線接受化療方案FOLFOXIRI及抗血管新生標靶藥物(bevacizumab/貝伐珠單抗)，或是FOLFOXIRI方案加上抗血管新生標靶藥物與免疫檢查點抑制劑 Atezolizumab (商品名：Tecentriq/癌自禦/阿替利珠單抗）的治療之療效和安全性。在目前公布AtezoTRIBE臨床試驗的研究結果顯示，在MSS/pMMR的轉移性大腸直腸癌患者，免疫檢查點抑制劑合併化療及抗血管新生標靶藥物方案的治療其中位疾病控制時間(mPFS)為12.9個月，而傳統治療模式(化療及抗血管新生標靶藥物方案)為11.4個月。
一種免疫指標的檢測稱之為Immunoscore®(免疫評分)，其是透過腫瘤組織切片染色後，計算位於腫瘤中心以及腫瘤浸潤邊緣的CD3+/CD8+ 等T細胞密度，依其密度從低到高，分為五級、分別給與0分到最高4分。AtezoTRIBE臨床試驗中發現Immunoscore®(免疫評分)高的MSS/pMMR的轉移性大腸直腸癌患者，可以透過添加免疫檢查點抑制劑的合併治療下可以獲得實質上有意義的助益（風險比HR 0.43），這點是與免疫評分低的腫瘤患者是不同的表現（HR 1.09）。
而另一種免疫指標的檢測稱之為腫瘤突變負荷(TMB, tumor mutational burden)，TMB 是腫瘤組織 DNA 中基因組體細胞突變數的指數，測量腫瘤細胞內編碼蛋白的平均每百萬鹼基（1Mb）範圍內的非同義鹼基突變數量，包括基因編碼錯誤、鹼基替換、 基因插入或缺失等各種形式的突變。
AtezoTRIBE臨床試驗中發現TMB 高的MSS/pMMR的轉移性大腸直腸癌患者對於合併免疫檢查點抑制劑的療效可能更好，這些發現值得在正確設計的第三期臨床試驗中得到證實。
在第三期臨床試驗的CheckMate 9X8研究中，收錄了未經選擇的轉移性大腸直腸癌患者（臨床試驗中包括了5-10%的MSI-H/dMMR的患者），隨機分配分配接受化療方案mFOLFOX6及抗血管新生標靶藥物(bevacizumab)或是化療與標靶加上免疫檢查點抑制劑(Nivolumab，商品名：OPDIVO 保疾伏)的治療。兩組治療的中位疾病控制時間(mPFS)都為11.9個月；然而，在具有CMS1、CMS3以及腫瘤細胞中CD8+≥2%的患者中，研究資料支援聯合治療的策略。
其他臨床試驗的MODUL和BACCI的研究也探索了聯合治療的策略-免疫檢查點抑制劑合併化療及抗血管新生標靶藥物的治療其用於MSS/pMMR 的轉移性大腸直腸癌的維持和挽救治療的療效。儘管在某些族群中顯示出療效，但並未觀察到該聯合治療的方案具有臨床意義的優勢。
雙重免疫檢查點抑制劑的策略
第2期隨機臨床試驗、名為CO.26的研究，研究者評估了雙重免疫檢查點抑制劑的策略- Durvalumab（商品名：Imfinzi 抑癌寧）合併了抗CTLA-4抗體（tremelimumab）挽救治療的療效，MSS/pMMR 的轉移性大腸直腸癌患者的存活率可以因此獲得顯著的改善（HR 0.66）。
新型雙重免疫檢查點抑制劑之抗CTLA-4抗體botensilimab合併了抗PD-1抗體（balstilimab）治療41例MSS/pMMR 的轉移性大腸直腸癌患者，治療有反應的比率為24%，疾病控制率為73%。此外，在沒有肝臟轉移的患者中，治療有反應的比率則為42%，疾病控制率為96%。
免疫檢查點抑制劑合併MEK標靶藥物、多激酶抑制劑、放療部分
第3期隨機臨床試驗、名為COTEZO IMblaze370研究中，與Regorafenib （Stivarga/癌瑞格/瑞戈非尼）單藥治療相比，免疫檢查點抑制劑 Atezolizumab 合併MEK抑制劑-cobimetinib的治療在疾病控制時間和整體存活時間方面，均未顯示出顯著的優勢。
第Ib期臨床試驗、名為REGONIVO的研究結果顯示，Nivolumab 合併Regorafenib的治療有反應的比率較高，整體存活時間方面也呈現出很樂觀的成績。
第2期臨床試驗、名為LEAP-005研究中，pembrolizumab 合併Lenvatinib (Lenvima/樂衛瑪/侖伐替尼)用於過去已經接受過治療的轉移性大腸直腸癌患者，治療有反應的比率為22%，毒性是可以管控的。目前正在進行的3期隨機臨床試驗LEAP-017的研究是比較了標準治療後但惡化者，使用pembrolizumab 合併Lenvatinib或是標準的挽救方案，治療過去已經接受過治療的轉移性大腸直腸癌患者的療效，結果值得期待。
據研究結果顯示，在轉移性大腸直腸癌患者中大約有40%的患者存在MGMG（O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶）基因甲基化的情形，這一狀態是會影響化療藥物Temozolomide(Temodal/帝盟多/替莫唑胺)治療的效果。臨床前研究表明，Temozolomide可以導致癌細胞出現dMMR，進而增加腫瘤的突變負荷（TMB），因此可以提高對免疫治療的敏感性。在一項針對33例MSS/pMMR和MGMG基因沉默的轉移性大腸直腸癌患者的MAYA研究中，採用雙重免疫檢查點抑制劑-Nivolumab+Ipilimumab（商品名：Yervoy、益伏、伊匹木單抗）合併Temozolomide的聯合治療，治療有反應的比率為45%，中位疾病控制時間（mPFS）為7.0個月，中位總體生存期（mOS）為18.4個月。
目前正在進行的ARETHUSA臨床試驗，研究探索了在MSS/pMMR和MGMG基因沉默的轉移性大腸直腸癌患者患者使用Temozolomide的誘導治療對療效和突變的影響，並評估了pembrolizumab在Temozolomide的治療後TMB較高患者中的療效。目前公告的循環腫瘤細胞DNA（ctDNA）的初步分析結果顯示，患者在接受Temozolomide的誘導治療後出現了特定的突變特徵，包括了出現MSH6基因的突變和TMB的增加，這些變化也使得在接受pembrolizumab的免疫治療期間，患者的疾病趨於穩定。
儘管免疫治療與放療的聯合使用在提高治療效果方面具有潛力，然而在MSS/pMMR 的轉移性大腸直腸癌患者中，目前尚未觀察到治療反應率和疾病控制時間方面尚有令人關注的療效。
其他免疫聯合治療的策略
儘管已經對MSS/pMMR 的轉移性大腸直腸癌患者的各種預測性生物標記物做了許多研究，但更精確和可靠的標誌物仍有待更進一步地確定。
POLE基因的外切酶結構域突變（在轉移性大腸直腸癌患者中占1%~3%）可以導致DNA修復的缺陷，從而導致出現超突變的分子表型。在一項使用Durvalumab單藥治療MSI-H/dMMR或POLE突變的轉移性大腸直腸癌患者的2期臨床試驗中，治療有反應的比率為42.4%。在3例POLE突變的轉移性大腸直腸癌患者中，1例外切酶結構域突變患者接受Durvalumab單藥治療，腫瘤獲得了客觀緩解。
TMB是衡量腫瘤基因組特定編碼區內體細胞編碼突變總量指標，TMB可以透過基於NGS基因檢測進行TMB的定量測量。2期臨床試驗名為KEYNOTE-158的研究，評估了pembrolizumab的免疫單藥物治療實體癌症患者的療效，研究發現，屬於TMB-高的患者（定義為≥10個突變/兆堿基）治療有反應的比率為29%，而非TMB-高腫瘤患者治療有反應的比率為6%。根據這一個結果，pembrolizumab的免疫單藥物治療已經獲得美國和日本核准可以用於先前已經過藥物治療且不可以手術切除的TMB-高之實體癌症的患者。然而，需要特別提醒的是，在KEYNOTE-158研究中796位患者進行療效評估的患者中並未包括了轉移性大腸直腸癌患者。
而免疫治療在TMB-高之實體癌症的療效與CD8+T細胞水平之間存在有相關性，在黑色素瘤、肺癌和膀胱癌等腫瘤類型其TMB-高之患者其療效較好，而在乳癌、前列腺癌和腦膠質瘤等腫瘤類型其TMB-高之患者的療效就不甚理想。
2期臨床試驗、名為TAPUR籃子試驗中，PD-1的免疫檢查點抑制劑治療27例TMB-高但是為MSS的轉移性大腸直腸癌患者，治療有反應的比率為只有4%，疾病控制率只有28%，表明免疫治療用於此類患者的療效是相當有限的。此外，美國斯隆凱特琳紀念癌症中心（MSKCC）的一項回顧性分析研究也顯示，在排除了MSI-H、POLE或POLD突變的患者後，TMB≥10mut/Mb且MSS型的轉移性大腸直腸癌患者，與TMB<10mut/Mb且MSS型的轉移性大腸直腸癌患者相比，接受免疫治能夠讓存活率提升上獲益者是相當有限的。
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人類錯配修復基因（MMR基因）經過轉錄翻譯後，可以製造出相應的錯配修復蛋白，如果任一MMR蛋白表達缺失，會進而造成細胞的錯配修復功能缺陷，則對DNA複製過程中的鹼基錯配喪失修復功能，而造成堆積，終究導致微衛星狀態不穩定（MSI）的發生，約15% 的大腸直腸癌是經由MSI途徑引發的。
MSI分為高度不穩定（MSI-H）、低度不穩定（MSI-L）和穩定（MS-S）；而MMR分為錯配修復功能缺陷（dMMR）和錯配修復功能完整（pMMR）。dMMR等同于微衛星高度不穩定（MSI-H）。pMMR則等同于微衛星低度不穩定（MSI-L）或微衛星穩定（MSS）。
近年來，免疫檢查點抑制劑已經逐漸成為治療許多轉移性癌症患者的重要選擇，並顯示出良好的療效，尤其是在微衛星高度不穩定（MSI-H）/錯配修復缺陷（dMMR）特殊癌症患者，可以作為治療MSI-H/dMMR的實體癌症的第二線或第二線以後的治療。而美國FDA已經核准癌症免疫治療中的PD-1免疫檢查點抑制劑中的 pembrolizumab可以作為治療MSI-H/dMMR的轉移性大腸直腸癌的一線以及第二線或第二線以後的治療。
然而，MSI-H/dMMR在轉移性大腸直腸癌患者中的占比，大約只有5%；而大多數轉移性大腸直腸癌患者都屬於微衛星穩定型（MSS）或是pMMR，其對於單一的免疫檢查點抑制劑藥物之治療反應很不好。這主要是歸因於這一類型的轉移性大腸直腸癌患者先天上就有原發性免疫檢查點抑制劑治療的抗藥機制，包括有其體內CD8+ T細胞對免疫原性的識別性較低、抗原呈遞機制有缺陷、固有免疫抑制致癌的通路本來就是過度表達，以及腫瘤微環境中有明顯的免疫抑制作用等。
MSS或是pMMR型的轉移性大腸直腸癌患者，通常被歸類為對免疫治療反應冷淡的“冷腫瘤”，目前針對這一類型的轉移性大腸直腸癌患者主要會採用“聯合治療的策略”，來提高現有的免疫檢查點抑制劑藥物在這一類型的轉移性大腸直腸癌患者患者中的療效。希望能夠藉由“聯合治療的策略”將“冷腫瘤”轉化為對免疫治療反應熱烈的“熱腫瘤”，或是透過過鑑別出這一類型的轉移性大腸直腸癌患者中的”天選之人”，具備有對於免疫療法獲益的潛在分子生物標記物，而能夠藉此提高免疫治療的效果。
要如何將“免疫冷腫瘤”轉化為“免疫熱腫瘤”?
首先需要啟動與腫瘤相關的抗原特異性的細胞，並且增強腫瘤周圍的T細胞浸潤。基於此，目前正在進行多種“聯合治療的策略” 的方案正在積極研究探索，包括免疫檢查點抑制劑合併化療、抗血管新生的標靶藥物、其他免疫檢查點抑制劑、MEK標靶藥物、多激酶抑制劑、雙特異性抗體和放療的治療策略，希望能夠找找尋出更有效的“聯合治療的策略”，以提高MSS/pMMR 的轉移性大腸直腸癌患者的治療反應和存活率。現在就聯合治療的新進展跟各位報告。
免疫檢查點抑制劑合併化療及抗血管新生標靶藥物部分:
免疫檢查點抑制劑合併化療及抗血管新生標靶藥物的策略是可能會誘導出”免疫原性細胞死亡”的反應、腫瘤抗原的釋放，以及CD8+ 淋巴細胞向腫瘤微環境的滲透與浸潤。一項名為AtezoTRIBE的臨床試驗，該研究收錄了未經選擇的轉移性大腸直腸癌患者（臨床試驗中包括了6%~7%的MSI-H/dMMR 患者），比較了第一線接受化療方案FOLFOXIRI及抗血管新生標靶藥物(bevacizumab/貝伐珠單抗)，或是FOLFOXIRI方案加上抗血管新生標靶藥物與免疫檢查點抑制劑 Atezolizumab (商品名：Tecentriq/癌自禦/阿替利珠單抗）的治療之療效和安全性。在目前公布AtezoTRIBE臨床試驗的研究結果顯示，在MSS/pMMR的轉移性大腸直腸癌患者，免疫檢查點抑制劑合併化療及抗血管新生標靶藥物方案的治療其中位疾病控制時間(mPFS)為12.9個月，而傳統治療模式(化療及抗血管新生標靶藥物方案)為11.4個月。
一種免疫指標的檢測稱之為Immunoscore®(免疫評分)，其是透過腫瘤組織切片染色後，計算位於腫瘤中心以及腫瘤浸潤邊緣的CD3+/CD8+ 等T細胞密度，依其密度從低到高，分為五級、分別給與0分到最高4分。AtezoTRIBE臨床試驗中發現Immunoscore®(免疫評分)高的MSS/pMMR的轉移性大腸直腸癌患者，可以透過添加免疫檢查點抑制劑的合併治療下可以獲得實質上有意義的助益（風險比HR 0.43），這點是與免疫評分低的腫瘤患者是不同的表現（HR 1.09）。
而另一種免疫指標的檢測稱之為腫瘤突變負荷(TMB, tumor mutational burden)，TMB 是腫瘤組織 DNA 中基因組體細胞突變數的指數，測量腫瘤細胞內編碼蛋白的平均每百萬鹼基（1Mb）範圍內的非同義鹼基突變數量，包括基因編碼錯誤、鹼基替換、 基因插入或缺失等各種形式的突變。
AtezoTRIBE臨床試驗中發現TMB 高的MSS/pMMR的轉移性大腸直腸癌患者對於合併免疫檢查點抑制劑的療效可能更好，這些發現值得在正確設計的第三期臨床試驗中得到證實。
在第三期臨床試驗的CheckMate 9X8研究中，收錄了未經選擇的轉移性大腸直腸癌患者（臨床試驗中包括了5-10%的MSI-H/dMMR的患者），隨機分配分配接受化療方案mFOLFOX6及抗血管新生標靶藥物(bevacizumab)或是化療與標靶加上免疫檢查點抑制劑(Nivolumab，商品名：OPDIVO 保疾伏)的治療。兩組治療的中位疾病控制時間(mPFS)都為11.9個月；然而，在具有CMS1、CMS3以及腫瘤細胞中CD8+≥2%的患者中，研究資料支援聯合治療的策略。
其他臨床試驗的MODUL和BACCI的研究也探索了聯合治療的策略-免疫檢查點抑制劑合併化療及抗血管新生標靶藥物的治療其用於MSS/pMMR 的轉移性大腸直腸癌的維持和挽救治療的療效。儘管在某些族群中顯示出療效，但並未觀察到該聯合治療的方案具有臨床意義的優勢。
雙重免疫檢查點抑制劑的策略
第2期隨機臨床試驗、名為CO.26的研究，研究者評估了雙重免疫檢查點抑制劑的策略- Durvalumab（商品名：Imfinzi 抑癌寧）合併了抗CTLA-4抗體（tremelimumab）挽救治療的療效，MSS/pMMR 的轉移性大腸直腸癌患者的存活率可以因此獲得顯著的改善（HR 0.66）。
新型雙重免疫檢查點抑制劑之抗CTLA-4抗體botensilimab合併了抗PD-1抗體（balstilimab）治療41例MSS/pMMR 的轉移性大腸直腸癌患者，治療有反應的比率為24%，疾病控制率為73%。此外，在沒有肝臟轉移的患者中，治療有反應的比率則為42%，疾病控制率為96%。
免疫檢查點抑制劑合併MEK標靶藥物、多激酶抑制劑、放療部分
第3期隨機臨床試驗、名為COTEZO IMblaze370研究中，與Regorafenib （Stivarga/癌瑞格/瑞戈非尼）單藥治療相比，免疫檢查點抑制劑 Atezolizumab 合併MEK抑制劑-cobimetinib的治療在疾病控制時間和整體存活時間方面，均未顯示出顯著的優勢。
第Ib期臨床試驗、名為REGONIVO的研究結果顯示，Nivolumab 合併Regorafenib的治療有反應的比率較高，整體存活時間方面也呈現出很樂觀的成績。
第2期臨床試驗、名為LEAP-005研究中，pembrolizumab 合併Lenvatinib (Lenvima/樂衛瑪/侖伐替尼)用於過去已經接受過治療的轉移性大腸直腸癌患者，治療有反應的比率為22%，毒性是可以管控的。目前正在進行的3期隨機臨床試驗LEAP-017的研究是比較了標準治療後但惡化者，使用pembrolizumab 合併Lenvatinib或是標準的挽救方案，治療過去已經接受過治療的轉移性大腸直腸癌患者的療效，結果值得期待。
據研究結果顯示，在轉移性大腸直腸癌患者中大約有40%的患者存在MGMG（O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶）基因甲基化的情形，這一狀態是會影響化療藥物Temozolomide(Temodal/帝盟多/替莫唑胺)治療的效果。臨床前研究表明，Temozolomide可以導致癌細胞出現dMMR，進而增加腫瘤的突變負荷（TMB），因此可以提高對免疫治療的敏感性。在一項針對33例MSS/pMMR和MGMG基因沉默的轉移性大腸直腸癌患者的MAYA研究中，採用雙重免疫檢查點抑制劑-Nivolumab+Ipilimumab（商品名：Yervoy、益伏、伊匹木單抗）合併Temozolomide的聯合治療，治療有反應的比率為45%，中位疾病控制時間（mPFS）為7.0個月，中位總體生存期（mOS）為18.4個月。
目前正在進行的ARETHUSA臨床試驗，研究探索了在MSS/pMMR和MGMG基因沉默的轉移性大腸直腸癌患者患者使用Temozolomide的誘導治療對療效和突變的影響，並評估了pembrolizumab在Temozolomide的治療後TMB較高患者中的療效。目前公告的循環腫瘤細胞DNA（ctDNA）的初步分析結果顯示，患者在接受Temozolomide的誘導治療後出現了特定的突變特徵，包括了出現MSH6基因的突變和TMB的增加，這些變化也使得在接受pembrolizumab的免疫治療期間，患者的疾病趨於穩定。
儘管免疫治療與放療的聯合使用在提高治療效果方面具有潛力，然而在MSS/pMMR 的轉移性大腸直腸癌患者中，目前尚未觀察到治療反應率和疾病控制時間方面尚有令人關注的療效。
其他免疫聯合治療的策略
儘管已經對MSS/pMMR 的轉移性大腸直腸癌患者的各種預測性生物標記物做了許多研究，但更精確和可靠的標誌物仍有待更進一步地確定。
POLE基因的外切酶結構域突變（在轉移性大腸直腸癌患者中占1%~3%）可以導致DNA修復的缺陷，從而導致出現超突變的分子表型。在一項使用Durvalumab單藥治療MSI-H/dMMR或POLE突變的轉移性大腸直腸癌患者的2期臨床試驗中，治療有反應的比率為42.4%。在3例POLE突變的轉移性大腸直腸癌患者中，1例外切酶結構域突變患者接受Durvalumab單藥治療，腫瘤獲得了客觀緩解。
TMB是衡量腫瘤基因組特定編碼區內體細胞編碼突變總量指標，TMB可以透過基於NGS基因檢測進行TMB的定量測量。2期臨床試驗名為KEYNOTE-158的研究，評估了pembrolizumab的免疫單藥物治療實體癌症患者的療效，研究發現，屬於TMB-高的患者（定義為≥10個突變/兆堿基）治療有反應的比率為29%，而非TMB-高腫瘤患者治療有反應的比率為6%。根據這一個結果，pembrolizumab的免疫單藥物治療已經獲得美國和日本核准可以用於先前已經過藥物治療且不可以手術切除的TMB-高之實體癌症的患者。然而，需要特別提醒的是，在KEYNOTE-158研究中796位患者進行療效評估的患者中並未包括了轉移性大腸直腸癌患者。
而免疫治療在TMB-高之實體癌症的療效與CD8+T細胞水平之間存在有相關性，在黑色素瘤、肺癌和膀胱癌等腫瘤類型其TMB-高之患者其療效較好，而在乳癌、前列腺癌和腦膠質瘤等腫瘤類型其TMB-高之患者的療效就不甚理想。
2期臨床試驗、名為TAPUR籃子試驗中，PD-1的免疫檢查點抑制劑治療27例TMB-高但是為MSS的轉移性大腸直腸癌患者，治療有反應的比率為只有4%，疾病控制率只有28%，表明免疫治療用於此類患者的療效是相當有限的。此外，美國斯隆凱特琳紀念癌症中心（MSKCC）的一項回顧性分析研究也顯示，在排除了MSI-H、POLE或POLD突變的患者後，TMB≥10mut/Mb且MSS型的轉移性大腸直腸癌患者，與TMB<10mut/Mb且MSS型的轉移性大腸直腸癌患者相比，接受免疫治能夠讓存活率提升上獲益者是相當有限的。
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本集內容是講述一項研究，該研究的目的是探討維持治療使用節拍式化療capecitabine合併自體細胞激素誘導的殺手（CIK）免疫細胞治療復發轉移性三陰性乳癌患者的療效和安全性。
研究的方法：
回顧性分析110例復發轉移性三陰性乳癌患者的臨床資料。 其中有55例採用使用節拍式化療capecitabine合併自體細胞激素誘導的殺手（CIK）免疫細胞治療（DC-CIK組），其餘55例採用單純的節拍式化療作為維持治療（對照組）。
研究的結果：
DC-CIK組和對照組患者的治療有效率分別為29.1%和16.4%，而疾病控制率則分別為74.5%和63.6%。
治療後，DC-CIK組的CD3+T淋巴細胞、CD4+T淋巴細胞和NK細胞比例以及CD4/CD8細胞比值顯著高於對照組；而與對照組相比，DC-CIK組的CD8+T淋巴細胞比例顯著降低。
與治療前相比，兩組患者於治療後採用FACT-B-V4.0量表評估的生活品質評分均呈現顯著改善。
而生活品質評分量表中，DC-CIK組的情緒狀態改善得分和總體改善分數都明顯高於對照組。此外，追蹤結果結合log-rank檢驗分析顯示，DC-CIK組的疾病控制率顯著優於對照組。
結論：
本篇研究結果顯示，維持治療使用節拍式化療capecitabine合併自體細胞激素誘導的殺手細胞療法，去治療復發轉移性三陰性乳癌患者的效果顯著，且副作用是可以耐受的。 可以提高患者的免疫功能，提高患者的生活質量，延長患者的疾病控制時間。
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CIK是一種特殊的免疫細胞群，主要由T細胞、NK-T細胞(自然殺手T細胞，Natural killer T cells）和自然殺手細胞（NK細胞）的不同細胞族群所組合而成，安全性高、對MHC(主要組織相容性複合體)分子並無限制性，且CIK細胞具有抗腫瘤活性，能夠改善免疫系統、提高免疫力，尤其對癌症手術後或放化療後患者效果顯著，能夠消除殘留微小的轉移病灶，防止癌細胞擴散和復發。臨床研究證實CIK細胞應用於與癌症藥物合併治療下，更具有療效。
CIK細胞的製程
透過分離出來的免疫細胞，在體外加入數種細胞激素使其分化成CIK，進行14-21天培養放大，製作出CIK細胞療的製劑。爾後將CIK回輸至癌症病人體內，與腫瘤細胞接觸後，將腫瘤細胞破壞殺死。
本集內容是講述CIK細胞免疫療法在肺癌治療領域當前的進展。
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免疫檢查點抑制劑引起的免疫治療相關不良事件（irAEs）通常是可治療和可逆的，但有時也會導致嚴重和永久性殘疾。不同免疫檢查點抑制劑的眼睛 irAEs發生頻率和嚴重程度各不相同。例如，研究表明，60%~65%接受ipilimumab 治療的患者可能會出現虹膜刺激症狀，其中40%以上的患者會出現3~4級虹膜刺激症狀。另外，根據2020年的一項研究，抗PD-1/PD-L1藥物的眼睛irAEs發生率較低，嚴重等級也較低。但聯合的免疫治療會導致虹膜睫狀體異常的頻率和嚴重程度進一步增加。本文整理了免疫檢查點抑制劑眼部副作用的相關處理。
與免疫檢查點抑制劑的眼睛相關的免疫治療相關不良事件其實是非常罕見，發生率不到1%，但這些事件可能經常被醫病雙方所忽視。事實上，大多數報告免疫治療相關不良事件都是回顧性的，或是僅限於臨床試驗的資料。最常見的眼睛相關的免疫治療相關不良事件是葡萄膜炎、視網膜功能障礙和乾眼症。然而。
還有從眼瞼和結膜到晶狀體、視神經、視網膜和脈絡膜的相關毒性。例如:
較少見的眼睛相關的免疫治療相關不良事件包括上鞏膜炎、角膜炎、結膜炎、肌炎、玻璃體炎、視網膜脫離、葡萄膜滲出、脈絡膜病變以及一些神經眼科毒性反應。
原田氏病(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)是可能導致永久性視力喪失的最嚴重的眼睛相關的免疫治療相關不良事件之一，在這種疾病中，T 細胞介導的免疫反應是針對眼睛和皮膚中含有色素的細胞。如果處理不當，會導致不可逆的視力喪失。
眼睛相關的免疫治療相關不良事件的作用機制
使用免疫檢查點抑制劑引起眼部併發症的病理生理學尚不完全清楚。不過，眼睛是一個 “免疫特權 “部位，這意味著眼睛具備有防止免疫系統浸潤的機制。而免疫檢查點抑制劑阻斷這些免疫調節機制，消除促進眼部免疫特權的許多關鍵因素。這使得眼部結構暴露在 T 細胞浸潤之下，並表現出上述毒性。
有許多報告表明，免疫治療相關不良事件的發生實際上預測了腫瘤對免疫檢查點抑制劑治療的療效。在一項研究中，15 例病例中有 7 例在出現葡萄膜炎後出現了部分或完全的腫瘤緩解。
保護眼睛的健康
早期警覺和治療免疫治療相關不良事件是各種癌症治療患者保持眼睛健康的關鍵。大多數虹膜的不良反應可以透過局部使用或全身使用皮質類固醇得到有效控制。然而，全身性使用皮質類固醇藥物需要慎重考慮，因為這可能會對免疫檢查點抑制劑的治療效果進而產生負面的影響。腫瘤醫學團隊應該和眼科團隊密切合作，以確定治療緩解與虹膜不良反應嚴重程度之間的關係。
臨床醫生必須權衡在出現嚴重不良反應時，處置治療相關不良事件而延遲免疫治療的風險。可以根據指南建議不良事件的等級進行處理，但這必須根據患者的具體情況來確定。
另一個考慮因素是眼睛容易發生轉移。有一些病例報告稱，接受免疫檢查點抑制劑治療的患者的皮膚黑色素瘤轉移到了玻璃體。
雖然大約 70% 的眼睛相關的免疫治療相關不良事件通常發生在開始使用免疫檢查點抑制劑的 2 個月內，但它們也可能發生在治療期間或治療後的任何時間點。延誤處理眼睛相關的免疫治療相關不良事件不僅會導致視力喪失，還可能影響既定治療計劃而需要轉用其他有效的療法來治療全身性腫瘤疾病。
#眼睛 #免疫治療相關不良事件 #irAE #原田氏病
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本次整理了CDK4/6抑制劑合併荷爾蒙治療在荷爾蒙受體陽性/第二型人類表皮生長因子受體（HER2）陰性晚期或轉移性的乳癌治療中取得了重大進展。
描述在第一線/二線臨床試驗、CDK4/6抑制劑治療後的總體生存期之結局和荷爾蒙治療敏感性以及相關的抗藥機制和生物標記物，與CDK4/6抑制劑相關的內在亞型、副作用、輔助性試驗、藥物基因組學與種族的差異。
乳癌是目前全世界發病人數最多的惡性腫瘤，全球每年約有35萬名婦女死于荷爾蒙受體陽性/第二型人類表皮生長因子受體（HER2）陰性晚期或轉移性的乳癌治療。此一類型的乳癌中，CDK4/6是癌細胞生長和分裂的關鍵重要的因素，用於調節細胞週期G1期向S期的限制點。而细胞週期蛋白D1的高度表達與更差的預後，以及荷爾蒙治療的抗藥性有關。CDK4/6抑制劑目前上市的有3個，分別是palbociclib、abemaciclib、Ribociclib (擊癌利)，他們常見的副作用是骨髓抑制、胃腸道毒性作用和肝臟毒性。
而藥物基因組學和種族方面上的差異，各個CDK4/6抑制劑在藥理學、作用靶點、中樞神經系統的滲透性和單藥治療的臨床活性方面表現出有明顯的差異。此外，亞洲患者與白人患者在藥物代謝、遺傳因素、營養狀況和病理學特徵上的差異也可能影響CDK4/6抑制劑的療效。
第一線使用CDK4/6抑制劑的臨床試驗，報告了亞裔和非亞裔患者的匯總出的疾病控制率的風險比較上，存在有顯著差異（分別為0.39與0.62）。亞洲患者的副作用發生率較高。針對PALOMA-3研究中的亞洲受試者的分析發現，palbociclib與fulvestrant的合併治療是安全有效，但3級和4級中性顆粒性白血球減少症的發生率則比較高。
CDK4/6抑制劑搭配荷爾蒙藥物療法是荷爾蒙受體陽性/第二型人類表皮生長因子受體（HER2）陰性的晚期乳癌患者的第一線與第二線的標準治療，當前的臨床試驗反映了其對疾病控制時間與整體存活時間的改善和患者生活品質的維持。 然而，palbociclib在轉移性疾病上似乎較無整體存活時間的改善，以及於術後輔助性治療上的侵襲性無病的生存期（IDFS）方面也無改善的助益，這表明各個CDK4/6抑制劑應該是不同。
對轉移性和輔助性的臨床試驗中不相一致的結果更深入地理解，可以協助找出最有可能從CDK4/6抑制劑搭配荷爾蒙藥物療法中獲益的早期和晚期乳癌的患者，並優化治療的順序。
#乳癌 #CDK4/6抑制劑 #palbociclib #abemaciclib #Ribociclib #擊癌利 #fulvestrant
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長達5-10年的選擇性雌激素受體調節劑(SERM)的tamoxifen治療已經成為荷爾蒙受體陽性乳癌患者的標準內分泌治療方案。使用停經針(例如:zoladex或leuplin)造成卵巢功能抑制(OFS)的治療，在乳癌術後輔助治療領域中也使用數十年，使用停經針與tamoxifen的治療可以降低50歲以下荷爾蒙受體陽性乳癌患者的復發風險，並且提高生存率。
多項大規模臨床試驗的研究結果公佈，停經針與tamoxifen的治療方案充分展現出對中/高復發風險之停經前荷爾蒙受體陽性的乳癌患者，可以帶來臨床治療上的獲益，且已成為臨床共識所推薦的首選治療。
2022年ASCO年會韓國蔚山大學Soo Yeon Baek和Hee Jeong Kim公佈了ASTRRA研究8年的研究數據進一步證實，化療後卵巢功能恢復的停經前荷爾蒙受體陽性患者，與單獨用tamoxifen相比，使用停經針和SERM藥物tamoxifen的治療方案可以讓患者獲得顯著的生存獲益。且本研究成果於2023年8月22日，這一結果在Journal of Clinical Oncology期刊，正式線上發表。
ASTRRA是韓國乳癌研究學會(the Korean Breast Cancer Society Study Group)所發起的開放標籤、前瞻性、隨機對照的3期臨床試驗，目的在評估在停經前荷爾蒙受體陽性的乳癌患者中：
（1）標準tamoxifen治療基礎上再使用停經針造成卵巢功能抑制(OFS)能否進一步改善無疾病的生存期（DFS）；
（2）術前輔助或術後輔助化療引起藥物性停經的患者，當卵巢功能恢復後。於原本之標準tamoxifen治療基礎，再加上使用停經針造成卵巢功能抑制，是否會降低疾病復發的風險。
共收錄1483例患者，主要分為兩大類：
接受化療的患者，化療結束3個月以內，檢測FSH小於30mIU/ml以下，被判定為處於停經前的狀態，直接進入隨機分組（1:1），分為5年tamoxifen單藥治療組與5年tamoxifen+2年停經針的治療組。
另一大類是化療導致停經的乳癌患者，先給予tamoxifen，然後每6個月檢測一次FSH，如果在2年內恢復至停經前狀態的FSH水平，繼續再接受隨機分組（1:1），一組接受5年tamoxifen單藥治療組，一組接受5年tamoxifen+2年停經針治療組。研究之主要終點為無疾病的生存期（DFS）；次要終點為總體生存期。
此次公佈的是 ASTRRA 試驗追蹤8年後的資料，共有1293例患者被隨機分配，其中1282例患者的資料可供分析。在這些患者中，647例分配到5年Tamoxifen單藥治療組，635例分配到5年tamoxifen+2年停經針的治療組。中位追蹤了106.4個月後，共有232例(18.1%)患者發生了乳癌的復發，其中 5年2k7Tamoxifen單藥治療組組有139例(占比為21.5%)，5年5年tamoxifen+2年停經針的治療組只有93例(占比為14.6%)。
在中位追蹤了106.4個月時，5年tamoxifen+2年停經針的治療的DFS事件發生率出現持續性顯著的改善。從研究入組的時間開始評估，5年tamoxifen+2年停經針的治療組的8年DFS率為85.4%，Tamoxifen單藥吃5年這組為80.2%(HR = 0.67)，8年的DFS絕對獲益為5.2%。
患者生存結局的亞組分析結果顯示，針對40-45歲年齡亞組的患者，5年tamoxifen+2年停經針治療組的8年DFS率顯著優於Tamoxifen單藥吃5年組(89.1% vs. 80.1%，HR = 0.5)。而針對HER2陰性患者，5年tamoxifen+2年停經針的治療組的8年DFS率同樣也顯著優於Tamoxifen單藥吃5年組(85.2% vs. 80.9%，HR=0.7)
目前兩組的總體存活率上是沒有顯著性差異。5年tamoxifen+2年停經針的治療組的存活率為96.5%，Tamoxifen單藥吃5年組則為95.3%(HR = 0.78；95%CI：0.49 ~1.25)。
5年tamoxifen+2年停經針的治療組的癌症遠處轉移發生率更低，與Tamoxifen單藥吃5年組，分別各為8.5%和12.2% 。
ASTRRA研究結果顯示，Tamoxifen單藥吃5年組後續發生子宮內膜癌的機率更高，約占比23.5%，而5年tamoxifen+2年停經針的治療組的發生率為0，這也提示使用停經針的治療，除了會造成卵巢功能抑制(OFS) ，對子宮內膜也具有一定的保護作用。
ASTRRA研究的臨床意義主要有以下幾個方面：
證實了對中/高復發風險停經前荷爾蒙受體陽性的乳癌患者而言，於化療後給予停經針治療會造成卵巢功能的抑制，可以為這類患者帶來顯著的生存獲益，尤其是對於仍處於停經前狀態或化療後卵巢功能恢復的患者，可以因此而顯著降低癌症復發的風險。
提供了那些族群更能受惠於停經針治療的相關證據。結果顯示40-45歲患者和HER2陰性患者從停經針治療中獲益最為明顯。
為停經針治療提供了高品質的實證醫學證據的支持，使其在停經前荷爾蒙受體陽性的乳癌患者的臨床決策中扮演更重要的角色，特別是對中/高復發風險的患者。
停經針造成卵巢功能抑制的治療展現出良好的安全性和耐受性。研究並未發現停經針治療會增加嚴重副作用的風險。
提供5年tamoxifen+2年停經針的治療優於5年tamoxifen單藥治療的證據。研究結果有助於減輕患者對疾病復發的焦慮，提高患者的生存品質。
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乳房保留手術後行放射線治療可以進一步提高局部腫瘤的控制率、降低術後復發的風險。目前，乳房保留手術後進行全乳及瘤床加量的照射（EBRT）治療被認為是乳房保留手術後的”標準”治療 。
然而，乳癌術後輔助性放射線治療需要長達3～6周的治療療程。同時，放療的短期副作用（例如皮膚刺激、疲勞和乳房腫脹）和長期副作用（如皮膚毛細血管擴張、乳房疼痛和攣縮），會對患者的生活品質造成影響。在極少數情況下，乳房放射治療還可導致缺血性心臟病和繼發性癌症。
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目前許多共識已經建議對接受乳房保留手術和荷爾蒙治療、且屬於復發低風險的老年乳癌女性患者可以不需要輔助性放射線治療，但由於缺乏長期資料，這一建議一直存在著有爭議。而Luminal A型乳癌（ER陽性≥1%、PR陽性>20%、HER2陰性、Ki67指數≤13.25%）預後較好，局部復發風險較低，回顧性的研究表明此類乳癌保乳手術後可以免放療，故有必要開展前瞻研究進行驗證。
LUMINA研究是首次前瞻性去探索了低復發風險Luminal A型乳癌，其接受乳房保留手術及荷爾蒙治療後的局部復發風險，可否用驗證分子生物標記物與臨床病理因素相結合，來辨識出能夠省略術後放射治療的患者。結果證實了對於年齡 ≥55 歲，腫瘤 ≤2 cm 且無淋巴結轉移、組織學分級 1 或 2 級的 Luminal A 型乳癌女性，接受乳房保留手術及荷爾蒙治療，可以安全豁免術後放療，5 年局部復發率僅 2.3%。
但LUMINA研究的缺陷及臨床應用存在問題: 第一、LUMINA研究是一個單臂研究。主要研究目的是找出極低復發風險的患者，仍然不能完全預測患者是否從放射治療中獲益；第二、收錄研究的患者數量少（僅500例），在臨床中真正做到廣泛應用，還需要更多真實世界的資料支持。
而PRIME II研究發現了對於年齡 ≥65歲，組織學分級為1級或2級，且ER高度表達的淋巴結陰性乳癌女性患者，接受乳房保留手術後，只要接受為期5年的輔助荷爾蒙治療，就可以安全地省略放射治療。PRIME II 臨床試驗提供了強有力的證據，證實了對於年齡≥65 歲，患有低風險、HR+陽性早期乳癌的女性患者，省略放療雖然可能會增加局部癌症的復發發生率，但對遠處復發或總體生存率沒有不利的影響。
省略術後放療是對於低復發風險的老年女性乳癌患者過度治療的解決方案之一。目前國際權威治療共識建議在充分告知患者的復發和生存風險的情況下，對於滿足以上條件的乳癌保乳手術患者，只單純接受荷爾蒙治療，可以考慮免除術後放療。
同時，在臨床應用中，老年乳癌患者是否應該要建議術後免除放療，還需要考慮荷爾蒙治療的依從性問題，荷爾蒙藥物副作用，伴隨的老年性疾病及合併症，預期壽命以及個人治療意願等，不建議簡單根據臨床病理因素和Luminal A型的分型判定是否豁免放療。
#乳癌 #放射線治療 #乳房保留手術 #卵巢功能抑制 #荷爾蒙治療 # LUMINA研究 #tamoxifen # PRIME II研究 #荷爾蒙受體陽性乳癌
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#乳癌
年輕女性的乳癌更有可能惡性程度更高，病理類型更具侵襲性，組織學的分級更高，Ki67更是高表達、脈管浸潤及三陰性乳癌的比例更高。年輕乳癌復發風險也更高。對於小於35歲的乳癌患者，年齡每降低1歲，死亡風險就增加5%。
荷爾蒙受體陽性的乳癌年輕患者，其初次確診時的臨床分期較晚，雌激素受體、黃體素受體低表達的比例更高等高侵犯性的臨床病理特徵，所以容易出現復發轉移，預後往往較差。
因此對於尤其是年輕、需要接受化療的中高復發風險的停經前乳癌患者，更應該接受包含停經針治療的荷爾蒙治療。
#乳癌 #選擇性雌激素受體調節劑 #SERM #卵巢功能抑制 #OFS #停經針 #tamoxifen #ASTRA #荷爾蒙受體陽性乳癌 #zoladex #leuplin #Goserelin #陳駿逸醫師
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發表於2023年腫瘤醫學權威期刊The Lancet Oncology的LUNAR研究結果，研究結果證實腫瘤電場治療（Tumor Treating Fields，TTFields）聯合標準治療可顯著延長晚期非小細胞肺癌的總生存期。可以作為一種有效且低副作用的新型療法，可以作為轉移性非小細胞肺癌患者的一種選擇，是晚期非小細胞肺癌治療的新利器。
LUNAR研究結果顯示:
- TTFields搭配免疫檢查點抑制劑或化療與對照組(肺癌目前的標準治療)的整體存活時間，分別為2個月和9.9個月(HR 0.74，p=0.035), OS顯著延長超過3個月。兩組間的PFS無顯著差異（4.8個月 vs 4.1個月， HR 0.85, p=0.23），
- 對於晚期非小細胞肺癌患者的後線治療而言，能夠延長整體存活時間才是最重要的。
- LUNAR研究發現創新的藥械結合模式，在晚期非小細胞肺癌延長整體存活時間，打破了瓶頸。
亞組的分析發現，腫瘤電場治療聯合免疫治療組相比免疫單藥治療組，整體存活時間可以延長近8個月（分別是18.5個月與10.8個月，風險比為 0.63），腫瘤電場治療的加入讓患者的獲益更加顯著。而疾病控制時間方面，腫瘤電場治療聯合免疫治療組相比免疫單藥治療組分別為5.9個月和4.0個月（風險比為 0.70），雖然未觀察到疾病控制時間上有統計學的差異，但疾病控制時間的兩條曲線分開給了學者們更進一步探索的信心。
從作用機制上來說，TTFields通過干擾腫瘤細胞的有絲分裂，進而誘導各種形式的壓力反應，進而導致免疫原性的癌細胞死亡，可以觸發全身性抗腫瘤的免疫反應，改善腫瘤免疫微環境，增強抗腫瘤免疫活性，而LUNAR研究證實了腫瘤電場治療對免疫檢查點抑制劑而言有強大的增效作用。
腫瘤電場治療常見的副作用是 1 – 2 等級的皮膚不良事件：皮膚炎（52 名患者，占比39%）、瘙癢（16 名患者，占比12%）、皮疹（12 名患者，占比9%）和皮膚潰瘍（ 11 ，占比8%）。對照組的嚴重副作用發生率為19%，腫瘤電場治療治療的嚴重副作用發生率為3%，有3例死亡事件與標準治療相關（兩例感染和1例肺出血），無腫瘤電場治療相關的死亡事件發生。腫瘤電場治療無論是與免疫藥物合併還是與化療合併使用，均不會增加系統性的毒性。
生活品質量表分析的結果顯示，接受腫瘤電場治療搭配肺癌標準治療的患者與單獨接受標準治療的患者總體健康狀況的評分相似，生活品質均未下降。作為臨床醫生，
在標準治療中加入腫瘤電場治療，追求存活時間延長的同時並不影響其生活品質。這也進一步說明腫瘤電場治療是一種有效且低副作用的新型治療方法，使其能夠與現有的系統療法聯合，為患者帶來更好的生存獲益。
腫瘤電場治療(TTFields )可以作為轉移性非小細胞肺癌患者的治療新選擇。
#LUNAR #非小細胞肺癌 #腫瘤電場治療 #Tumor Treating Fields #TTFields #免疫檢查點抑制劑 #化療 #干擾腫瘤細胞的有絲分裂 #陳駿逸醫師
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#癌歸於好
#乳癌
強烈建議戒煙、限酒、減重至正常水準，藉以降低胰臟癌發病的風險
有胰臟癌家族史的高風險個體應接受遺傳性癌症諮詢，並考慮進行傳性癌症基因檢測；
胰臟癌高風險的個體之癌症篩查應在專業醫療中心進行，通常自50歲（或比親屬最年輕患病個體早10年）開始篩檢，以期早期發現胰臟癌；
胰臟癌首選篩查監測的方式，每年進行腹部超音波內鏡檢查（EUS）/胰臟核磁共振（MRI）檢查。
大約3/4的胰臟癌發生在胰頭，17%-26%發生在胰體和胰尾。胰臟癌的常見症狀包括黃疸（胰頭腫瘤）、腹痛、體重減輕、脂肪瀉以及新發糖尿病或惡化；有時可見十二指腸的阻塞。
影像學檢查
影像學檢查胰臟癌之目的:評估腫瘤位置和大小；胰周圍靜脈和動脈受侵犯的情況；局部區域淋巴擴散的程度和是否有遠端轉移及其範圍（肝臟、淋巴結、腹膜和肺）。
當懷疑為胰臟癌的首選影像學檢查應為多期（包括晚期動脈期和門靜脈期）對比增強性的胸腹部和骨盆腔電腦斷層；
若因胰頭腫瘤阻塞出現黃疸，應在膽道引流或支架置入前進行影像學的檢查
應在開始治療前4周進行影像學檢查
- 當電腦斷層檢查可及或無法説明診斷或顯示胰腺囊性病變時，可以選則腹部核磁共振（MRI）檢查；
建議採用專用成像方案（dedicated imaging protocols）（；針對影像學結果的綜合分析應納入標準化報告範本中；
不建議使用正子攝影PET-CT來診斷胰臟癌原發腫瘤，但可使用PET-CT對局部胰臟癌進行分期以及判斷是否存在遠處轉移（當影像學可疑或CA 19-9升高）
- 建議在手術前進行肝臟核磁共振（MRI）檢查，以確認是否存在小肝轉移灶
應在化療開始之前獲得胰臟癌的細胞學或fu, qu042k7證據，且最好是藉由EUS檢查下獲得
所有局部胰臟癌都應在多學科腫瘤委員會（MDTB）的討論及指導下接受胰腺的影像學檢查、手術。
組織病理學
胰腺導管和外分泌腺是胰臟癌發生的主要部位，發生於外分泌腺的胰臟癌僅佔有2%，多為良性；最常見的胰臟癌發生於胰腺導管（稱之為胰臟導管腺癌/PDAC），約占所有胰臟癌的80%。胰腺神經內分泌腫瘤/神經內分泌癌是第二常見的胰臟惡性腫瘤。胰臟癌最常見的癌前病變為胰腺上皮內瘤變（PanIN），其次是導管內乳頭狀黏液性腫瘤（IPMN）和黏液性囊性腫瘤。
分子生物學
基因突變：胰臟癌中常見的基因突變可分為以下幾類：
致癌基因（主要為KRAS）的突變占比9成以上；合併有TP53、p16/CDKN2A和SMAD4等抑癌基因的失活；且部分有基因組修復基因的缺陷，多為參與DNA損傷修復（DDR）的基因hMLH1和MSH2，體細胞突變，或是參與同源重組修復（HRR）的基因BRCA1和BRCA2的遺傳性基因突變。
所以有胰臟癌家族史和胰臟癌高風險族群應該要接受遺傳諮詢；通常下，胰臟癌患者建議進行KRAS和BRCA基因的檢測，若次世代基因檢測（NGS）結果顯示為KRAS野生型的胰臟癌，建議進行罕見基因突變的檢測。對於轉移性KRAS野生型的胰臟癌，則應該同時評估是否有微衛星狀態高度不穩定性（MSI-H）、NTRK融合狀態和其他罕見融合突變；若無法盡行多基因的檢測，則建議可以使用其他病理分法方法去檢測MSI狀態和是否有NTRK基因的融合。
- 抽血檢驗之CA 19-9的水準可作為評估胰臟癌的疾病負擔、指導治療決策的血清生物標誌物。而CA19-9水準對於胰臟癌的篩查是無益的，但可作為胰臟癌的重要預後因素。
胰臟癌的分期及風險評估
可以手術切除或臨近可以手術切除的胰臟癌
胰臟癌的預後主要取決於國際抗癌聯盟（UICC）2017年TNM分期系統中提及的腫瘤相關因素。
國際胰臟學會（IAP）2017年提出臨近可以手術切除的胰臟癌的定義：
- 解剖學；
- 生物學，包括血清CA 19-9＞500 IU/ml、經手術切片或PET-CT檢查診斷為具有區域淋巴結轉移的；
- 條件性，包括東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態（體能狀態評分為）≥2。輔助治療的可行性及完成情況，也是決定臨近可以手術切除的胰臟癌之預後的重要因素之一。
晚期胰臟癌
晚期胰臟癌的不良預後相關因素，大多是根據關鍵性的3期臨床試驗加以確定：
體能狀態較差（ECOG 體能狀態評分為≥2）、年齡＞65歲、白蛋白＜35g/l、同時性轉移/肝轉移、轉移灶數量、血清CA 19-9高水準，這些都與生存結局呈現負相關。
經MDTB討論後，確定胰臟癌的分期（可切除、臨近可以手術切除、局部進展期、晚期/轉移性），並將營養狀況、體能狀況和合併症等因素納入考慮。
針對局部晚期胰臟癌的治療
可以手術切除胰臟癌的治療
手術切除腫瘤是胰臟癌現有的根治性治療手段。經影像學評估後手術切除根治率高且腫瘤切緣為陰性（R0切除）機率高的患者，首選手術治療。手術期間建議對胰頸橫斷和膽總管橫斷邊緣進行冰凍切片的分析，且·應針對外科醫生確定的所有手術切緣都檢視其腫瘤清除率。而·位於胰體或胰尾的腫瘤，建議進行標準淋巴結切除術，並應切除超過16個淋巴結，以便對疾病進行充分的病理分期。
病理分析中應報告檢查的淋巴結總數和淋巴結陽性比率（受侵犯淋巴結的數量占檢查淋巴結數量的比例）。除非有禁忌症，接受手術的患者應接受普通肝素或低分子肝素(LMWH) 的圍手術期之血栓預防措施。若膽紅素水準超過2.5，有膽管發炎患者、可以先接受術前輔助治療，或手術延遲超過2周的患者，先進行膽汁的引流，但由於嚴謹的臨床實證，不建議對可以手術切除的胰臟癌都進行術前輔助治療，除了參與臨床試驗以外。
胰臟癌手術切除後，強烈建議完成6個月的術後輔助化療；建議對體能好的患者進行術後輔助化療 mFOLFIRINOX的方案。而對於不適合接受mFOLFIRINOX治療的患者（年齡>75歲、ECOG 體能狀態評分為 2或有 mFOLFIRINOX禁忌症），可以改用gemcitabine /capecitabine作為術後輔助化療的替代選擇。至於gemcitabine/5氟尿嘧啶（5-FU）/亞葉酸鈣（LV）的術後輔助化療方案僅限於體能狀態較差的患者。不建議且不應在臨床試驗之外，對患者進行術後輔助性的同步放化療（CRT）。
臨近可以手術切除的胰臟癌
有證據顯示應該考慮使用前導性的全身治療，而非首選手術。但如果直接手術後R1的切除率很高，則應該考慮盡可能納入臨床試驗的範疇。·若納入臨床試驗是不可行的，則建議先行全身的前導性治療，而非首選手術。
而建議先行全身的前導性治療（方案為FOLFIRINOX或AG (NAB-PACLITAXEL+ GEMCITABINE）），然後根據具體反應的情況，進行同步放化療後再給予手術；當FOLFIRINOX或AG (NAB-PACLITAXEL+ GEMCITABINE）方案是不可行時，可考慮Gmeciatbine/oxaliplatin或是 Gemcitabine/Capecitabine，於前導性治療後可考慮使用capecitabine的同步放化療。
同步放化療後，體能狀態良好、無疾病惡化且血清CA 19-9水準下降的患者，應該後續給予手術探查，除非有禁忌症。
#胰臟癌 #CA199 #局部晚期胰臟癌 #gemcitabine #mFOLFIRINOX #臨近可以手術切除的胰臟癌 #AG #nab-paclitaxel #安得能微脂體注射劑 #Onivyde #陳駿逸醫師
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胰臟癌高風險的個體之癌症篩查應在專業醫療中心進行，通常自50歲（或比親屬最年輕患病個體早10年）開始篩檢，以期早期發現胰臟癌；
胰臟癌首選篩查監測的方式，每年進行腹部超音波內鏡檢查（EUS）/胰臟核磁共振（MRI）檢查。
大約3/4的胰臟癌發生在胰頭，17%-26%發生在胰體和胰尾。胰臟癌的常見症狀包括黃疸（胰頭腫瘤）、腹痛、體重減輕、脂肪瀉以及新發糖尿病或惡化；有時可見十二指腸的阻塞。
影像學檢查
影像學檢查胰臟癌之目的:評估腫瘤位置和大小；胰周圍靜脈和動脈受侵犯的情況；局部區域淋巴擴散的程度和是否有遠端轉移及其範圍（肝臟、淋巴結、腹膜和肺）。
當懷疑為胰臟癌的首選影像學檢查應為多期（包括晚期動脈期和門靜脈期）對比增強性的胸腹部和骨盆腔電腦斷層；
若因胰頭腫瘤阻塞出現黃疸，應在膽道引流或支架置入前進行影像學的檢查
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- 建議在手術前進行肝臟核磁共振（MRI）檢查，以確認是否存在小肝轉移灶
應在化療開始之前獲得胰臟癌的細胞學或fu, qu042k7證據，且最好是藉由EUS檢查下獲得
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組織病理學
胰腺導管和外分泌腺是胰臟癌發生的主要部位，發生於外分泌腺的胰臟癌僅佔有2%，多為良性；最常見的胰臟癌發生於胰腺導管（稱之為胰臟導管腺癌/PDAC），約占所有胰臟癌的80%。胰腺神經內分泌腫瘤/神經內分泌癌是第二常見的胰臟惡性腫瘤。胰臟癌最常見的癌前病變為胰腺上皮內瘤變（PanIN），其次是導管內乳頭狀黏液性腫瘤（IPMN）和黏液性囊性腫瘤。
分子生物學
基因突變：胰臟癌中常見的基因突變可分為以下幾類：
致癌基因（主要為KRAS）的突變占比9成以上；合併有TP53、p16/CDKN2A和SMAD4等抑癌基因的失活；且部分有基因組修復基因的缺陷，多為參與DNA損傷修復（DDR）的基因hMLH1和MSH2，體細胞突變，或是參與同源重組修復（HRR）的基因BRCA1和BRCA2的遺傳性基因突變。
所以有胰臟癌家族史和胰臟癌高風險族群應該要接受遺傳諮詢；通常下，胰臟癌患者建議進行KRAS和BRCA基因的檢測，若次世代基因檢測（NGS）結果顯示為KRAS野生型的胰臟癌，建議進行罕見基因突變的檢測。對於轉移性KRAS野生型的胰臟癌，則應該同時評估是否有微衛星狀態高度不穩定性（MSI-H）、NTRK融合狀態和其他罕見融合突變；若無法盡行多基因的檢測，則建議可以使用其他病理分法方法去檢測MSI狀態和是否有NTRK基因的融合。
- 抽血檢驗之CA 19-9的水準可作為評估胰臟癌的疾病負擔、指導治療決策的血清生物標誌物。而CA19-9水準對於胰臟癌的篩查是無益的，但可作為胰臟癌的重要預後因素。
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胰臟癌的預後主要取決於國際抗癌聯盟（UICC）2017年TNM分期系統中提及的腫瘤相關因素。
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- 生物學，包括血清CA 19-9＞500 IU/ml、經手術切片或PET-CT檢查診斷為具有區域淋巴結轉移的；
- 條件性，包括東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態（體能狀態評分為）≥2。輔助治療的可行性及完成情況，也是決定臨近可以手術切除的胰臟癌之預後的重要因素之一。
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針對局部晚期胰臟癌的治療
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手術切除腫瘤是胰臟癌現有的根治性治療手段。經影像學評估後手術切除根治率高且腫瘤切緣為陰性（R0切除）機率高的患者，首選手術治療。手術期間建議對胰頸橫斷和膽總管橫斷邊緣進行冰凍切片的分析，且·應針對外科醫生確定的所有手術切緣都檢視其腫瘤清除率。而·位於胰體或胰尾的腫瘤，建議進行標準淋巴結切除術，並應切除超過16個淋巴結，以便對疾病進行充分的病理分期。
病理分析中應報告檢查的淋巴結總數和淋巴結陽性比率（受侵犯淋巴結的數量占檢查淋巴結數量的比例）。除非有禁忌症，接受手術的患者應接受普通肝素或低分子肝素(LMWH) 的圍手術期之血栓預防措施。若膽紅素水準超過2.5，有膽管發炎患者、可以先接受術前輔助治療，或手術延遲超過2周的患者，先進行膽汁的引流，但由於嚴謹的臨床實證，不建議對可以手術切除的胰臟癌都進行術前輔助治療，除了參與臨床試驗以外。
胰臟癌手術切除後，強烈建議完成6個月的術後輔助化療；建議對體能好的患者進行術後輔助化療 mFOLFIRINOX的方案。而對於不適合接受mFOLFIRINOX治療的患者（年齡>75歲、ECOG 體能狀態評分為 2或有 mFOLFIRINOX禁忌症），可以改用gemcitabine /capecitabine作為術後輔助化療的替代選擇。至於gemcitabine/5氟尿嘧啶（5-FU）/亞葉酸鈣（LV）的術後輔助化療方案僅限於體能狀態較差的患者。不建議且不應在臨床試驗之外，對患者進行術後輔助性的同步放化療（CRT）。
臨近可以手術切除的胰臟癌
有證據顯示應該考慮使用前導性的全身治療，而非首選手術。但如果直接手術後R1的切除率很高，則應該考慮盡可能納入臨床試驗的範疇。·若納入臨床試驗是不可行的，則建議先行全身的前導性治療，而非首選手術。
而建議先行全身的前導性治療（方案為FOLFIRINOX或AG (NAB-PACLITAXEL+ GEMCITABINE）），然後根據具體反應的情況，進行同步放化療後再給予手術；當FOLFIRINOX或AG (NAB-PACLITAXEL+ GEMCITABINE）方案是不可行時，可考慮Gmeciatbine/oxaliplatin或是 Gemcitabine/Capecitabine，於前導性治療後可考慮使用capecitabine的同步放化療。
同步放化療後，體能狀態良好、無疾病惡化且血清CA 19-9水準下降的患者，應該後續給予手術探查，除非有禁忌症。
#胰臟癌 #CA199 #局部晚期胰臟癌 #gemcitabine #mFOLFIRINOX #臨近可以手術切除的胰臟癌 #AG #nab-paclitaxel #安得能微脂體注射劑 #Onivyde #陳駿逸醫師
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病理分析中應報告檢查的淋巴結總數和淋巴結陽性比率（受侵犯淋巴結的數量占檢查淋巴結數量的比例）。除非有禁忌症，接受手術的患者應接受普通肝素或低分子肝素(LMWH) 的圍手術期之血栓預防措施。若膽紅素水準超過2.5，有膽管發炎患者、可以先接受術前輔助治療，或手術延遲超過2周的患者，先進行膽汁的引流，但由於嚴謹的臨床實證，不建議對可以手術切除的胰臟癌都進行術前輔助治療，除了參與臨床試驗以外。
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有證據顯示應該考慮使用前導性的全身治療，而非首選手術。但如果直接手術後R1的切除率很高，則應該考慮盡可能納入臨床試驗的範疇。·若納入臨床試驗是不可行的，則建議先行全身的前導性治療，而非首選手術。
而建議先行全身的前導性治療（方案為FOLFIRINOX或AG (NAB-PACLITAXEL+ GEMCITABINE）），然後根據具體反應的情況，進行同步放化療後再給予手術；當FOLFIRINOX或AG (NAB-PACLITAXEL+ GEMCITABINE）方案是不可行時，可考慮Gmeciatbine/oxaliplatin或是 Gemcitabine/Capecitabine，於前導性治療後可考慮使用capecitabine的同步放化療。
同步放化療後，體能狀態良好、無疾病惡化且血清CA 19-9水準下降的患者，應該後續給予手術探查，除非有禁忌症。
局部晚期胰臟癌的治療
局部晚期胰臟癌占胰臟癌的30-40%，因腫瘤周圍血管侵襲而無法切除。在局部晚期胰臟癌中，轉化治療的目的是使腫瘤退縮，使得初始不可手術切除的腫瘤轉畫為可以切除。所有患者必須由MDTB每2-3個月評估一次，評估是否已經轉化為可以手術切除的。轉化治療可以選擇化療方案FOLFIRINOX或AG (NAB-PACLITAXEL+ GEMCITABINE），當轉化治療6個月後，評估是否可行手術治療，尤其是CA 19-9水準下降顯著、出現臨床上腫瘤緩解或腫瘤降期，則MDTB討論手術切除的可能性。
不建議在轉化治療後進行動脈切除，但可以在經驗豐富的醫療中心根據具體情況進行個別的考慮。
晚期及轉移性胰臟癌的治療
轉移性胰臟癌的治療的選擇取決於病患的體能狀態。對於ECOG 體能狀態評分為 0-1且膽紅素水準<1.5倍正常上線的患者，可以考慮以下兩種化療方案：FOLFIRINOX或AG (NAB-PACLITAXEL+ GEMCITABINE）；對於ECOG 體能狀態評分為1-2、Karnofsky 體能狀態評分為≥70且膽紅素水準≤1.5倍正常上線的患者，可以考慮AG (NAB-PACLITAXEL+ GEMCITABINE）； 對於ECOG 體能狀態評分為 2、Karnofsky 體能狀態評分為 <70和/或膽紅素水準> 1.5倍ULN的患者，則只能考慮gemcitabine的單藥治療；對於ECOG 體能狀態評分為 3-4的患者，應考慮支持性治療，給予症狀處理，因為此時化療的風險超過獲益。
晚期及轉移性胰臟癌的治療通常應每8-12周評估一次治療效果，並應評量臨床狀態、CA 19-9水準和影像學檢測結果。
對於攜帶遺傳性BRCA基因突變的患者應接受含鉑類的化療。
而之後的二線治療推薦如下:
- ECOG 體能狀態評分為 0-1且體能狀態良好的患者在FOLFIRINOX一線治療後可以再給予接受AG (NAB-PACLITAXEL+ GEMCITABINE）或gemcitabine的化療；而·ECOG 體能狀態評分為 0-1或已恢復至ECOG 體能狀態評分為 0-1且既往接受含gemcitabine化療的患者，可以考慮安得能微脂體注射劑 (Onivyde) +5-FU+LV 。至於使用含oxaliplation的二線治療（例如mFOLFOX6）目前仍有爭議，可考慮將其作為初治ECOG 體能狀態評分為 0-2患者的替代方案。
對於ECOG 體能狀態評分為 3-4的患者，建議以症狀為導向的支持性療法，任何類型的化療風險都大於獲益。
大多數胰臟癌患者營養狀況不佳、體能狀況較差，不適合接受三線治療；無推薦方案，支持治療較為合適；對於體能狀態評分為評分良好的患者，首選為建議參加臨床試驗。
應該對所有轉移性胰臟癌患者進行遺傳性BRCA基因的檢測，從而確定適宜接受含鉑類化療的人群，隨後使用oalaprib的維持治療。對於攜帶BRCA1/2胚系突變對鉑類化療有反應或疾病穩定的患者，可選擇oalaprib維持治療。 對於MSI-H/dMMR 胰臟癌患者，Pembrolizumab可以推薦作為二線及以後的治療選項。對於NTRK基因融合性突變的患者，推薦使用larotrectinib或entrectinib。
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水能載舟，亦能覆舟。
病毒不是只會讓我們生病，你應該沒有想到，我們也可以利用病毒的特性來治病。而病毒療法指的是一種利用生物技術將病毒重新改造以治療疾病的方法。 目前的病毒療法有溶瘤病毒、病毒載體、病毒免疫療法等三個主要發展方向，可以藉由讓基因過度表達，或是基因的敲除、和自殺基因的傳遞等技術達到改變病毒特性的目的。而讓基因過度表達可以藉此去增加目標基因的表現量，基因的敲除則是利用RNA方法使致病基因靜默或是減少表達。至於自殺基因的傳遞引入了遺傳序列，該序列可以誘導細胞的凋亡反應，所以通常此舉會用於殺死癌細胞。
而溶瘤病毒(oncolytic virus)則是透過基因改良的病毒、或是減毒後無害的病毒。選擇性地在癌症細胞內複製，誘導癌症細胞死亡，且又能保存正常細胞。溶瘤病毒是一種利用病毒選擇性地破壞癌細胞的技術。
早在1950年代中期，就有醫師發現某些癌症患者，在感染另一種病毒後，原本的癌症竟奇蹟地出現改善的跡象，這類的機轉大多是因為病毒感染會產生干擾素及腫瘤壞死因子。有些研究者因此萌發了使用這種病毒來治療腫瘤的想法。而在1940年代和1950年代，在動物模型中進行了研究，以評估病毒在腫瘤治療中的使用。在1940到1950年代，開始了一些最早的溶瘤病毒人類臨床試驗。
溶瘤病毒的抗腫瘤作用機制主要透過兩個機制：
溶瘤病毒對於癌細胞所異常表達的細胞表面蛋白是具有天然的趨向性（tropism），所以能夠具有選擇性地在癌細胞內才發生病毒的複製，導致癌細胞受感染而造成癌細胞的破裂和溶解；爾後透過誘導癌細胞的壞死，改變腫瘤微環境，從而激發生物體內的免疫系統原本所負責的全身抗腫瘤的免疫反應。
溶瘤病毒的類型
臨床上通常使用經過人為基因改造的溶瘤病毒，可以藉此減弱病毒的致病性，增強免疫原性。目前常用的病毒株主要以腺病毒、牛痘病毒、皰疹病毒和細小病毒H1為代表。例如腺病毒（adenovirus）本身並不是溶瘤病毒，科學家們對其進行了基因改造，使其具有溶瘤病毒的特性，從而能夠用於溶瘤療法。
目前溶瘤病毒療法的給藥途徑有多種方式，選擇上主要依賴具體的情況。常見的溶瘤病毒給藥途徑包括：
- 局部注射：直接將溶瘤病毒注射到腫瘤局部區域及其附近。
- 靜脈注射：透過靜脈注射的方式將溶瘤病毒導入癌症患者身上，使其通過血液循環到達腫瘤部位。
- 腦室注射：對於腦部腫瘤，可以選擇將溶瘤病毒注射入腦室，使其通過腦脊髓液分佈到腦腫瘤區域。
- 直接腫瘤注射：在手術切除腫瘤後直接向手術區域注射溶瘤病毒，針對腫瘤內部或手術後殘留的腫瘤組織。
- 腫瘤周圍注射：注射到腫瘤周圍組織，目的在覆蓋可能存在癌細胞的周圍區域，防止腫瘤復發或轉移。
目前臨床開發中有潛力的溶瘤病毒治療的組合策略:
溶瘤病毒通常對癌患而言是耐受良好的，所以可以安全地與其他癌症標準治療策略相結合，藉此透過其他抗癌機制來殺傷癌細胞。目前聯合的策略包括：合併細胞毒殺性化療藥物、分子標靶療法、免疫檢查點抑制劑、嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）以及放療。
AMGEN藥廠在2015年通過FDA的核準，IMLYGIC(talimogenelaher-parepvec,T-Vec)，為第一個以溶瘤病毒藥物可以應用於治療惡性黑色素瘤。可以使用於初次手術後又復發之黑色素瘤患者，皮下和淋巴結病變的局部治療。T-Vec的作用機制為將第1型單純皰疹病毒進行基因的改造，其特性為可在腫瘤內複製並產生GM-CSF免疫刺激蛋白，促進抗腫瘤免疫反應的發生，進而引起細胞裂解或死亡。而在第三期臨床試驗OPTiM中，收錄了436位晚期的黑色素瘤病患 (3B,3C, 或4期) ，結果顯示接受T-Vec治療組有16.3%的患者獲得持續至少6個月以上的療效反應。患者對於T-VEC治療有極好的耐受性，多數患者並無副作用，即使出現副作用也屬輕微。除此之外，至今未發現任何病毒具有傳染性的證據。
於2023年9月發表在Lancet Oncol .上有一項溶瘤病毒用在治療高惡性度的腦膠質瘤患者的首次人體第一期劑量遞增的臨床試驗。
該研究的背景如下:Ad-HSV1-TK是一種腺病毒為基礎的溶瘤病毒，可在感染的癌細胞內表達出單純皰疹病毒胸苷激酶（HSV- Thymidine kinase）的基因，所以能在直接殺死癌細胞的同時，還會釋放出可以引起刺激免疫系統的蛋白，從而啟動免疫殺癌症的途徑。而抗病毒藥物Valacyclovir，醫學上可以用於治療單純皰疹病毒的感染。HSV1-TK 能磷酸化 Valacyclovir，將其轉化為導致分裂的高惡性度的腦膠質瘤死亡的核苷類似物。另外，Flt3L(FMS-like tyrosine kinase 3 ligand，FLT3配體)的共表達加入，能夠招募樹突的免疫細胞，作為免疫調節劑，進一步刺激體內的抗腫瘤免疫反應，提高療效。
於2023年9月發表的這一篇研究，其目的在於評估具有表達出HSV1-TK(Ad-hCMV-TK)和Flt3L(Ad-hCMV-Flt3L)的腺病毒載體，在治療新診斷高惡性度的腦膠質瘤患者中的安全性和活性。
新診斷高惡性度的腦膠質瘤患者在手術切除腫瘤後，將總計量為2cc的腺病毒載體混合液注入切除腔壁，分佈到20個部位，每個部位注射0.1毫升。在溶瘤病毒的載體給藥後的第1-3天，患者接受Valacyclovir，每次口服2克，每天三次，共進行兩個14天的療程。
研究結果顯示:試驗中有18例患者中，期有17例(95%)腦膠質母細胞瘤，1例(5%)為間變性室管膜瘤。所有腦瘤患者經基因檢測分析均為IDH野生型，而有7例(39%)存在有MGMT啟動子的甲基化情形。
6位患者(約33%)使用溶瘤病毒的治療出現了輕中度的副作用：包括消化不良、腎功能異常、頭暈、腦病、頭痛、癲癇、混亂、幻覺、急性腎損傷和皮疹等。而有10位患者(約56%)出現嚴重的副作用，其中有一例因為肺囊蟲肺炎而呼吸衰竭並且因此死亡，但確認與本研究治療是無關的。其他嚴重的副作用大多與研究治療無關。未觀察到雙重載體的溶瘤病毒治療相關劑量限制性的毒性，且未達到最大耐受劑量。而這個溶瘤病毒的療效，在治療新診斷高惡性度的腦膠質瘤患者之中位總體生存期為21.3個月，12個月的總體存活率為72·2%，而24個月的總體存活率率為38·8%。
且該研究也透過免疫組織化學分析復發腫瘤的樣本證實了溶瘤病毒治療會引起免疫反應。發現治療後腫瘤的樣本中的T細胞和CD8+細胞會有顯著的增加，免疫細胞的密度明顯增加。病理學分析也證實了此溶瘤病毒治療會讓腫瘤中的HSV1-TK持續表達，且血清學分析證實了溶瘤病毒治療會造成血清中Flt3L濃度的增加。
注射具有表達HSV1-TK和Flt3L的腺病毒載體之溶瘤病毒治療，治療新診斷高惡性度的腦膠質瘤患者，該研究結果顯示，該治療方案耐受性良好，溶瘤病毒的最大耐受劑量尚未達到。總體存活時間中位數為21.3個月，該研究認為該溶瘤病毒的聯合治療在新診斷高惡性度的腦膠質瘤患者中具有安全性和可行性，值得在第1b/2期臨床試驗中進一步研究。
過去有將近60項針對惡性腦膠質瘤的病毒基因治療的臨床試驗結果均未達到預期的療效，只有少數患者顯示出長期的生存。目前該試驗的創新點是將兩種不同的腺病毒載體應用于新診斷高惡性度的腦膠質瘤的治療，將細胞毒殺性與刺激免疫的治療作為溶瘤病毒聯合治療的策略，該研究中患者的中位體總生存期為21.3個月，高過過去報導的新診斷高惡性度的腦膠質瘤的總體生存期(14-16個月)。雖然目前未達到溶瘤病毒聯合治療的最大耐受劑量，但是該溶瘤病毒聯合治療的高安全性和可行性，顯示該療法及具有臨床潛力，但仍然有待進一步研究。
#溶瘤病毒 #病毒載體 #病毒免疫療法 #化療藥物 #標靶療法 #免疫檢查點抑制劑 #CAR-T #放療 #IMLYGIC #talimogenelaher #T-Vec
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EGFR-標靶藥物是EGFR突變晚期非小細胞肺癌的第一線標準治療，主要是因為FLAURA臨床試驗的研究結果證實，相較於第一代EGFR-標靶藥物，
第3代EGFR-標靶藥物Osimertinib (Tagrisso，泰格莎，奧希替尼)更可以顯著改善EGFR突變晚期非小細胞肺癌患者的預後，確立了Osimertinib為非小細胞肺癌一線治療的首選地位。但是過去的研究提示，合併化療可以增強第一代EGFR-標靶藥物療效，而一項第二期OPAL臨床試驗的單臂研究也證實化療或可以增強第3代EGFR-標靶藥物Osimertinib的療效。然而第3代EGFR標靶藥物Osimertinib合併化療的可行性和安全性尚未在隨機對照性的大規模試驗中進行研究驗證。為此，研究者設計了三期臨床試驗FLAURA2的研究評估Osimertinib合併化療對比於Osimertinib單藥用於EGFR突變晚期非小細胞肺癌的療效及安全性，並在2023年9月11日世界肺癌大會(WCLC)會議上公佈了最新分析結果。FLAURA2三期臨床試驗的結果在2023年WCLC大會上，由美國Dana-Farber癌症研究所的Pasi A.Jänne教授公佈了FLAURA2的研究最新結果。
FLAURA2是一項隨機對照、開放標籤、全球多中心的三期臨床試驗，收錄587位局部晚期或轉移性EGFR突變非小細胞肺癌患者，按照1:1比例、隨機入組接受Osimertinib合併化療(含鉑雙藥化療)或Osimertinib單藥治療。主要終點為研究者評估的中位疾病控制時間(PFS)，次要終點包括整體存活時間(OS)、治療有效率(ORR)、腫瘤緩解持續時間(DoR) 等。
FLAURA2三期臨床試驗的結果顯示，研究者評估的Osimertinib合併化療組中位PFS比起單藥治療組，可以顯著延長8.8個月(從16.7月增加至 25.5月; 風險比為0.62)，兩組間有顯著的統計學差異，達到了FLAURA2的主要研究終點。獨立評審委員會評估的PFS觀察到相似程度的改善(延長9.5個月)。在所有預先設定的亞組分析，均觀察到具有臨床意義的中位疾病控制時間上的改善。研究者評估的治療有效率分別為83%與76%。Osimertinib合併化療組與單藥治療組的嚴重等級的副作用則分別為 64%與27%。整體存活時間資料尚未成熟到可以分析的階段(27%)，但Osimertinib合併化療組已觀察到良好的總體生存期的優勢。Osimertinib合併化療，有望成為EGFR突變的晚期非小細胞肺癌患者的更優的一線治療選擇。
FLAURA2研究本次最為亮眼的資料是有顯著的是中位疾病控制時間大幅度的改善。相較於現今的一線標準治療Osimertinib單藥，Osimertinib合併化療組中位PFS延長近了10個月。與以往的臨床研究比較，這是極少見到如此長的PFS的改善，中位疾病控制時間大幅度的改善，確實令人印象深刻。
該研究第二個令人印象深刻之處在於Osimertinib合併化療組對於肺癌腦轉移病灶的療效。相較於無腦轉移的患者，同時有肺癌腦轉移患者的亞組使Osimertinib合併化療的獲益更為顯著（中位疾病控制時間的風險比為0.47，而無腦轉移的患者為0.75），可減少腦轉移患者53%的疾病進展或死亡風險。
此外，過去FLAURA研結果顯示，使用3代EGFR標靶藥物Osimertinib或第一代EGFR-標靶藥物，對EGFR 21外顯子L858R基因突變患者的總體生存期並無顯著的影響。而在FLAURA2研究中，Osimertinib合併化療對比Osimertinib單藥，其疾病惡化風險還更可以降低37%，揭露Osimertinib合併化療有望可以更進一步改善L858R基因突變患者的總體生存期。
而安全性問題，在FLAURA2研究中，Osimertinib合併化療組患者接受Osimertinib合併化療(含鉑雙藥化療)4個療程後，後序接受Osimertinib合併pemtrexed的單藥化療的維持治療持續1-2年。在這種較高強度的治療方案下，Osimertinib合併化療組的副作用發生率較高，包括嚴重的不良事件，甚至導致治療中斷。Osimertinib合併化療治療方案的血液學毒性，嚴重的貧血發生率由對照組的1%增加到20%，提示Osimertinib合併化療治療方案在追求療效增加的同時，也會出現更高的不良事件發生率。根據過去的臨床經驗， Osimertinib的單藥治療過程中，也會出現血液學毒性。FLAURA2研究資料提示，Osimertinib合併化療治療方案可能需要更積極地針對血液學毒性的對症支持治療。
另一個值得關注的問題是總體生存期的獲益與中位疾病控制時間延長的獲益之間的關係。過去的經驗，聯合治療方案中如果選用的方案是兩種毒性較弱或藥物，我們需要重點關注聯合方案的中位疾病控制時間延長的獲益。與之相對，聯合治療如果選用的是兩種毒性較強的藥物，則更需要關注聯合方案的延長總體生存期的獲益。而聯合藥物的治療方案能夠產生顯著總體生存期獲益的前提是兩條存活曲線在早期研究的追蹤階段時即已經有所分離。本次公佈的FLAURA2研究資料中雖然總體生存期的資料不成熟，然而Osimertinib合併化療治療方案與Osimertinib 單藥治療組的兩組之存活曲線幾乎重疊，提示日後Osimertinib合併化療治療方案組產生顯著的總體生存期延長的可能性較小。
如果Osimertinib合併化療治療方案有顯著的延長總體生存期之獲益，Osimertinib合併化療治療方案無疑將會成為EGFR突變晚期非小細胞肺癌患者新的一線治療標準方案。如果Osimertinib合併化療治療方案不能帶來顯著的延長總體生存期之獲益，我們則需要思考Osimertinib合併化療治療方案的最佳適用人群，或許合併腦轉移或者EGFR 21外顯子L858R突變的患者更適合是比較接受該Osimertinib合併化療治療方案。此外，讓我們拭目以待更長追蹤時間後，各亞組的總體生存期之資料，以明確更適合Osimertinib合併化療治療方案的人群。
首先，可以肯定的是，我們是有需要Osimertinib合併化療治療方案，並不斷探索新的合併治療的方案。因為 Osimertinib單藥治療有效率有限，迄今為止第三代EGFR-標靶藥物用於第一線治療EGFR突變晚期非小細胞肺癌的中位疾病控制時間均為20個月左右，治療有效率約為75%，且都存在著有一定的安全性問題。也就是第三代EGFR標靶藥物的療效還是有其極限，所以需要對其進行改進，其中一種改進方法便是進行Osimertinib合併治療。除了將第三代EGFR-標靶藥物與化療聯合，其他聯合治療方案也值得繼續探索，例如合併抗血管生成標靶藥物。
此外，使用Osimertinib合併MET標靶的治療方案用於MET擴增或過表達非小細胞肺癌的研究也正在進行中。然而我們更需要精準地選擇Osimertinib合併治療方案的所適用人群，例如有共同突變，存在了某些共突變的患者可能更適用于特定的Osimertinib合併治療方案。
FLAURA2研究結果：如果診斷為有EGFR突變的晚期非小細胞肺癌，用第三代藥Osimertinib合併化療，能夠將Osimertinib的抗藥發生時間延後了10個月左右，這種Osimertinib合併化療的優勢明顯地於有腦轉移或21外顯子基因突變的患者。但仍然有下列幾個問題值得思索：
首先，要清楚的是Osimertinib合併化療所帶來10個月的疾病控制時間延長的獲益，是需要冒著同時接受化療可能會有更高副作用的代價，而且用藥也不方便，患者需要每3周到醫院進行化療，一直到疾病進展。
Osimertinib合併化療對延長總體生存期的療效，似乎不是很樂觀；
Osimertinib合併化療後出現的抗藥機制目前仍是不太清楚，且化療的提前使用有可能會限制了之後的許多治療；
可能Osimertinib合併化療會讓一些亞組適合這種治療，遺憾的是這兩個明顯獲益的亞組並非是試驗之前就已經設定，減弱了統計效能和證據強度；
醫生和患者是否接受這種Osimertinib合併化療的模式？畢竟醫病雙方最需要的是高療效、低副作用、方便的治療模式！
所以Osimertinib合併化療的模式成為晚期EGFR突變晚期肺癌新的治療模式，應該是為時尚早，亟需要有總體生存的研究結果才能證實。將其作為一線標準治療的選擇之一，目前可以考慮Osimertinib合併化療特別是用於腦轉移或21外顯子基因突變的病人。
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乳癌不論早期或晚期復發的狀況，都可以根據雌激素接受體（estrogen receptor, ER）、黃體素接受體（progestrone receptor ,PR）、HER2接受體及Ki-67（或細胞分化分級）來區分為以下4類：
- 管腔細胞A型(Luminal A):低度生長緩慢的癌細胞，基因表現像乳管上皮細胞。
- 管腔細胞B型(Luminal B): 癌症發展較快，更具攻擊性的癌細胞。基因表現像乳管上皮細胞，但細胞有較高度的增殖性基因表現。
- 第二型人類上皮成長因子接受器蛋白(HER2-enriched)過度表現型: 癌細胞有Her2/neu基因的過度表現。
- 三陰性乳癌型(Basal-like)
管腔細胞型(或稱為腔面型乳癌)大約占了整體乳癌的 60%~70%，針對雌激素信號通路阻斷是治療管腔細胞型乳癌的重要策略，而荷爾蒙治療抗藥性是臨床上治療管腔細胞型乳癌的困難點的。
最新統計顯示，乳癌已經成為全球女性發病率最高的癌症，每年新增乳癌的病例大約占所有癌種的12%。一般將管腔細胞A型與同為荷爾蒙受體(hormone receptor，HR)陽性、HER2陰性的管腔細胞B 型都被稱為管腔細胞型乳癌，這類患者大約占了全部乳癌的6成左右。以雌激素受體(estrogen receptor，ER)及其相關信號通路為靶點的荷爾蒙治療，為這一類型乳癌的重要治療策略。
根據作用原理的不同，荷爾蒙治療可以大致分為4種：
(1)阻斷雌激素合成的芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors，AI)；
(2)與雌激素競爭雌激素受體的藥物Tamoxifen(泰莫西芬)；
(3)選擇性雌激素受體的降解劑藥物-fulvestrant氟維司群；
(4)利用俗稱停經針等藥物或透過手術去勢，降低雌激素的水平。
這四種途徑最終均能夠抑制腫瘤細胞增殖所依賴的雌激素信號通路。荷爾蒙治療確實可以顯著地減少了管腔細胞型乳癌患者的復發與死亡。雖然有這些荷爾蒙治療藥物，但是仍然有高達20%~30% 的管腔細胞型乳癌患者在接受荷爾蒙的治療期間，或在完成荷爾蒙治療結束後，會出現癌症復發或轉移，荷爾蒙治療抗藥性是主要原因。
根據目前的定義，荷爾蒙治療抗藥性可分為原發性荷爾蒙治療抗藥性(術後輔助荷爾蒙治療2年時間內出現癌症復發或轉移，或是轉移性乳癌單用荷爾蒙治療不到6個月內就疾病惡化)；以及續發性荷爾蒙治療抗藥性(給予術後輔助荷爾蒙治療2年後至完成療程結束後的1年內出現癌症復發或轉移，或轉移性乳癌荷爾蒙治療6個月後才出現病情惡化)。對於發生荷爾蒙治療抗藥性的管腔型乳癌患者，過去缺乏有效靶點的治療藥物，且預後會比較差，這兩點是臨床上荷爾蒙治療上的治療難點。 由上可見，荷爾蒙治療抗藥性是管腔細胞型乳癌治療亟需要解決的難題，管腔細胞型乳癌為何會出現荷爾蒙治療抗藥性的機制、有何相關可用的標靶治療策略及未來的解決之道。
管腔細胞型乳癌的荷爾蒙治療抗藥性機制
管腔細胞型乳癌發生荷爾蒙治療抗藥性最主要的機制，是因為基因組有所變異與表觀遺傳學的變異，其中基因組變異涉及雌激素受體的編碼基因ESR1、細胞內訊號通路的相關分子和受體酪氨酸激酶；而且也會有表觀遺傳學的變異，可能是由於雌激素受體的訓號通路相關基因的異常甲基化，以及組蛋白修飾的異常。
1.ESR1基因突變
早在1997年發現，ESR1 基因配體的結合區域其編碼序列出現點突變的現象，可能導致雌激素受體(ER)不需要依賴配體、且可以持續的活化。ESR1 基因突變為管腔細胞型乳癌出現荷爾蒙治療抗藥性的重要機制。而各種類型的 ESR1 突變可能會導致其翻譯蛋白ERα，保持持續的啟動狀態，並且加強共啟動因子的募集，從而加強乳癌轉移相關基因的轉錄。而ESR1基因突變 (主要是Y537和D538突變)，經常出現在接受過tamoxifen或芳香化酶抑制劑類藥物治療、且癌症有復發或轉移性的管腔細胞型乳癌患者。而部分ESR1基因的突變(例如 Y537變異體)的管腔細胞型乳癌患者，同樣也是對fulvestrant的藥物治療療效也不好。
- 細胞週期的訊號通路出現異常的啟動
管腔細胞型乳癌中，雌激素受體的下游訊號通路就是細胞週期，也是荷爾蒙治療調控的重要介入點。雌激素受體的啟動會導致細胞週期蛋白 CCND1 的表達水平上升，而CCND1 會與週期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinase, CDK)家族中的 CDK4、CDK6 形成複合體，進而去磷酸化 RB1 蛋白，從而促進癌細胞通過細胞週期的 G1/S 檢查點，導致癌細胞的增殖。
而乳癌傳統的荷爾蒙治療會阻斷了上游訊號通路的雌激素受體啟動，而乳癌患者中有15%的CCND1 基因會發生擴增，導致管腔細胞型乳癌可以不需要依賴 雌激素受體的啟動，就能夠達到促進癌細胞的增殖能力，所以乳癌傳統的荷爾蒙治療藥物的療效有些瓶頸。
- PI3K-AKT-mTOR 的訊號通路出現異常啟動
PI3K-AKT-mTOR 的訊號通路出現異常啟動，也是導致管腔型乳癌出現荷爾蒙治療抗藥性的重要機制。目前有36.4%的乳癌患者具備有PIK3CA基因的突變，會導致PI3K-AKT-mTOR 的訊號通路出現異常啟動。而原發性荷爾蒙治療抗藥性的患者也會有 AKT基因的突變。
- Ras-Raf-MAPK的訊號通路出現異常啟動
NF1可促進Ras結合的三磷酸鳥苷(guanosine triphosphate，GTP)水解，從而抑制Ras 對該訊號通路下游的啟動作用。所以 NF1 突變可能是導致管腔細胞型乳癌發生續發性荷爾蒙治療抗藥性的關鍵因素之一。 同時對轉移性管腔細胞型乳癌患者進行基因檢測，超過有15%的患者存在KRAS、HRAS 或 NRAS 的基因突變。
- 受體酪氨酸激酶出現異常的啟動
多種受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)編碼基因的突變或基因的擴增，也會導致荷爾蒙治療的抗藥性。大約有 5% 的晚期管腔型乳癌存在有 HER2 編碼基因的突變，這一基因的改變可能會導致fulvestrant的抗藥性 。同時，FGFR1 編碼基因會在 15% 的晚期管腔型乳癌中有擴增的情形，且是Tamoxifen治療的抗藥性，因為FGFR1 基因的過表達會導致荷爾蒙治療的抗藥性機制，主要是FGFR1 在細胞核內與 ERα 亞單位形成複合物，直接促進 雌激素受體訊號通路下游基因的轉錄。
- ESR1 及其訊號通路下游基因的異常甲基化
這也是與管腔型乳癌出現荷爾蒙治療的抗藥性有關聯。而ESR1基因啟動子區域的CpG島甲基化水平上升，可以引起ESR1基因的表達，從而導致荷爾蒙治療的抗藥性。ESR1 訊號通路下游的轉錄因子DAXX 和 GET4 編碼基因的異常甲基化，同樣可以影響癌細胞對荷爾蒙治療的敏感性。同時，DNA 甲 基 化 轉 移 酶的DNMT3A 與 DNMT3B 的高度表達，也與Tamoxifen治療的抗藥性得出現有關。所以 ESR1及其相關的調控基因出現異常的甲基化，是可以導致管腔型乳癌出現荷爾蒙治療的抗藥性。
- 組蛋白的修飾異常
組蛋白的去乙醯化可以導致核小體及染色質緊縮，從而降低乳癌細胞 ESR1 的表達水平，而組蛋白去乙醯酶(histone deacetylase enzyme，HDAC)抑制劑則可重新啟動ESR1基因的轉錄。同時，近年來有研究發現組蛋白去甲基化酶 KDM5 的過度表達，會讓接受荷爾蒙治療的管腔型乳癌患者的無病生存時間較差。而組蛋白甲基化酶KMT2C的缺失或因突變，導致其功能的喪失，會因此削弱了對芳香化酶抑制劑類藥物的敏感性。
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管腔型乳癌出現荷爾蒙治療抗藥性的後續應對的治療策略
根據美國臨床腫瘤學會(ASCO)、歐洲腫瘤內科學會(ESMO)所推薦的治療共識，目前臨床上對於荷爾蒙治療抗藥性的乳癌之治療策略為：優先選擇CDK4/6抑制劑合併荷爾蒙治療。若患者仍然出現病情惡化，則可使用其他標靶藥物，包括:mTOR抑制劑、PIK3CA抑制劑或進行化療。
- CDK4/6 抑制劑
CDK4/6 抑制劑合併荷爾蒙治療，為荷爾蒙治療抗藥性的管腔型乳癌患者的優先選擇。CDK4/6 抑制劑包括palbociclib (呱柏西利)、ribociclib (瑞波西利)、 abemaciclib (阿貝西利)。相較于單用fulvestrant或其他荷爾蒙治療的藥物，CDK4/6抑制劑合併荷爾蒙治療藥物fulvestrant (氟維司群) 可以顯著地提升了患者的疾病控制時間與整體生存時間，且副作用較少。
CDK4/6 抑制劑對荷爾蒙治療出現了抗藥性的乳癌有較好的療效，且這是被臨床共識推薦為首選用藥的重要原因。
- mTOR訊號路抑的制劑
PI3K-AKT-mTOR 的訊號通路的通路抑制劑可以作為荷爾蒙治療抗藥性的後續二線藥物的使用。第3期臨床試驗BOLERO-2 的結果顯示，mTOR1抑制劑的everolimus合併荷爾蒙類藥物exemestane (依西美坦)，相較於單用exemestane 的對照組，everolimus可以將患者中位的疾病控制時間提高了4.6月。對於荷爾蒙治療抗藥性且發生了體細胞 的ESR1基因突變的患者，過去會推薦使用fulvestrant與Everolimus。然而目前部分回顧性研究的分析認為，患者先前是否接受過 CDK4/6 抑制劑治療，對後續二線使用 Everolimus的療效並沒有顯著的影響，該結論進一步支持Everolimus可以作為管腔型乳癌患者，在使用CDK4/6 抑制劑治療出現抗藥後的治療選項之一。新一代的 mTOR1/2 選擇性抑制劑 Sapanisertib 已經在二期臨床試驗中展現出良好的成績，但卻有較多的副作用問題亟待解決。
另一種 PI3K 的抑制劑家族已也取得相關的適應症。其中第3期臨床試驗SOLAR-1共收錄了 341名 PIK3CA 基因突變且於第一線使用芳香化酶抑制劑類藥物後病情仍然惡化的晚期乳癌患者，其中Alpelisib (Piqray，愛克利)合併fulvestrant治療組的中位疾病控制時間和整體時間的療效方面，都顯著高於單用fulvestrant治療組。同時，試驗中有小部分患者先前接受過CDK4/6抑制劑治療，Alpelisib合併fulvestrant治療或是合併類芳香化酶抑制劑藥物仍然是有效的。而SOLAR-I 研究中最終有約 70% 的患者因為副作用而需要減量，20% 的患者因此中止治療。
近年來，針對AKT 新發的基因突變，AKT 抑制劑 Capivasertib 同樣也被引入管腔型乳癌的臨床研究，並且在第三期試驗證明AKT 抑制劑 Capivasertib合併fulvestrant治療後同樣可以顯著延長患者的中位疾病控制時間和整體時間，患者先前接受過CDK4/6抑制劑治療的患者同樣也會有效果。
- HDAC 抑制劑
管腔型乳癌患者當使用 CDK4/6 抑制劑後病情仍然惡化的晚期乳癌患者，建議可以嘗試HDAC 抑制劑藥物-西達本胺(tucidinostat)。其重要臨床試驗ACE，該研究收錄了365 名接受過荷爾蒙治療後癌症復發的管腔型乳癌患者，分別使用HDAC抑制劑西達本胺合併荷爾蒙類藥物exemestane、或是單用荷爾蒙類藥物exemestane，結果顯示西達本胺合併exemestane可以顯著改善了中位疾病控制時間 (從3.8 月增加至7.4月.)，且西達本胺合併exemestane治療帶來腫瘤的客觀緩解率和臨床獲益率均優於對照組。另一個HDAC 抑制劑恩替諾特(entinostat)治療前後，分析轉移灶穿刺的樣本發現HDAC 抑制劑可以顯著提高病灶內雌激素受體的表達水平。但entinostat在 2021年結束的第三期臨床試驗中並未讓患者顯著獲益，因此目前未被列為管腔型乳癌發生荷爾蒙治療抗藥後的治療選項。
其他管腔型乳癌出現荷爾蒙治療抗藥性的後續應對的治療策略
PARP 抑制劑：
針對攜帶 BRCA1/2 遺傳性癌症基因突變的晚期管腔型乳癌患者，可以在第一線至三線治療選擇使用多聚ADP核糖聚合酶(poly-ADP-ribosepolymerase，PARP)抑制劑的olaparib(奧拉帕利)與talazoparib(他拉唑帕利)。所以積極進行BRCA遺傳性癌症基因檢測，不論時否有遺傳家族病史，對於管腔型的晚期乳癌患者是必需要的。對於 HER2陰性的晚期管腔型乳癌患者的臨床試驗結果證實，PARP 抑制劑相較于標準的經驗性化療，確實可以延長患者的中位疾病控制時間，且副作用明顯較少。
化療：
經多線治療失敗的晚期管腔型乳癌患者，可以採用化療做為拯救性的治療。目前臨床上優先選擇單藥序貫的化療，常首選蒽環類或紫杉醇類藥物，其餘可選藥物包括抗代謝藥物(如capecitabine、gemcitabine )、鉑類和非紫杉類微管抑制劑(例如vinerelbine、eribulin)。
標靶類藥物：
針對 EGFR 基因突變的gefitinib(吉非替尼)是最早應用於晚期管腔型乳癌患者的受體酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)類藥物，先前有兩項臨床試驗收錄了464名出現Tamoxifen或芳香化酶抑制劑抗藥性的晚期患者，發現EGFR標靶藥物對出現荷爾蒙治療抗藥性管腔型乳癌患者的後續治療有一定的療效。先前研究同樣證實對於攜帶 HER2 突變的管腔型乳癌患者，當其出現荷爾蒙治療的抗藥性，後續應對治療可以選擇neratinib(奈拉替尼治療/neralynx)，當合併使用fulvestrant的治療後，臨床獲益可以進一步的提升。儘管 FGFR 編碼基因的擴增被認為是晚期管腔型乳癌發生荷爾蒙治療抗藥性 的重要驅動機制，然而針對 FGFR 的標靶藥物的研發目前還是在剛開始的階段。
近年來，有些新型藥物的治療也在荷爾蒙治療抗藥性乳癌的治療領域上嶄露頭角。為了要解決 ESR1 基因突變所誘導的荷爾蒙治療抗藥性問題，部分口服的新型選擇性雌激素受體降解劑(selective estrogen receptor degrader，簡稱SERD)或是選擇性雌激素受體調節劑(selective estrogen receptor modulator，簡稱SERM)類藥物正在逐步發光發熱，例如: Elacestrant (ORSERDU™)，且該藥物在2023 年 1 月 27 日，美國食品和藥物管理局 (FDA) 核准上市，可以用於荷爾蒙受體陽性、HER2 陰性、ESR1 突變的晚期或轉移性乳癌的停經後女性或成年男性，且曾經至少接受過一種荷爾蒙治療，病情仍然惡化者。
同時，率先應用於其他癌種的抗體偶聯藥物(antibody-drug conjugate，簡稱ADC)、免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint blockade，簡稱ICB)、其他細胞週期通路的抑制劑以及 PROTACs (PROteolysis-Targeting Chimera)標的蛋白降解技術(targeted protein degradation)技術等，都為晚期管腔型乳癌出現荷爾蒙治療抗藥性時候的治療，提供了新的方向與選擇，將在以下內容介紹。
新一代 的SERD/SERM 類藥物
現有對於晚期管腔型乳癌患者之荷爾蒙治療的策略是CDK4/6 抑制劑會合併使用fulvestrant或是芳香化酶抑制劑，然而，ESR1基因的突變可能會掣肘fulvestrant治療的療效。所以開發可以作用於ESR1基因的突變的新一代 SERD/SERM 類藥物有其必要性。例如，新型 SERD 類藥物艾拉司群(elacestrant)對攜帶 ESR1 突變及先前使用過CDK4/6 抑制劑治療的患者均有效，其中對於具備有ESR1突變的患者，該藥物帶來的臨床獲益率高達 56.5%，所以目前該藥物可以用於荷爾蒙受體陽性、HER2 陰性、ESR1 突變的晚期或轉移性乳癌的停經後女性或成年男性，且曾經至少接受過一種荷爾蒙治療，病情仍然惡化者，作為二、三線的荷爾蒙治療仍然有良好的效果。其他新型 SERD 類藥物，例如 AZD9496，儘管在早期臨床研究中展現出一定的潛力，但其療效仍有待後續研究的進一步去驗證，另外一個新型 SERM 藥物，lasofoxifene(拉索昔芬)和 H3B-5942 都在體外試驗中，也表現出了對基因的突變細胞株有良好的抗腫瘤活性。
ADC藥物
ADC藥物本身有單株抗體標靶藥物的高度選擇性，且同時兼具有化療藥物之較強的細胞毒殺性，最先應用於血液系統癌症的治療。ADC藥物可以作用在腫瘤細胞的表面抗原，進而被癌細胞內吞後發會其直搗黃龍的殺癌細胞的功能。目前對於晚期管腔型乳癌患者，作用在腫瘤細胞的表面抗原HER2 及 TROP2 的 ADC藥物是最具潛力的。
HER2低表達或是稱呼為弱陽性患者的定義，指的是HER2 免疫組織化學染色判讀為(+)，或是(++)判讀為但核酸原位雜交檢測(FISH)結果為陰性，本來是屬於部分的管腔型乳癌及三陰性乳癌患者。
根據歐洲的一項多中心的研究分析管腔型乳癌患者屬於HER2低表達或是稱呼為弱陽性患者大約占了60%。近期， 優赫得(T-Dxd，德曲妥珠單抗，又稱DS-8201)在DESTINY Breast04的臨床試驗，研究發現相較於醫師採用的經驗性化療方案的對照組，優赫得將會讓晚期乳癌患者屬於HER2低表達或是稱呼為弱陽性的中位疾病控制時間和整體時間分別延長了4.8 月與 6.4 月。值得注意的是，該研究納入的患者中，接近 90% 的HER2低表達或是稱呼為弱陽性患者為荷爾蒙受體陽性，也就是管腔型的晚期乳癌。另外一個作用於HER2的ADC的藥物SYD985，根據研究分析同樣也會讓大約 30% 的管腔型晚期乳癌癌患者(均經過多種的治療)，腫瘤達到部分緩解的優質效果。
另一個很夯的ADC藥物是作用在腫瘤細胞的表面抗原TROP2，而的TROP2 作為一種可以促進啽細胞增殖與上皮-間充質轉化的表面信號的分子，在管腔型及三陰性的晚期乳癌中都是高度的表達。Trodelvy (Sacituzumab govitecan-hziy/拓達維)是目前已經上市且作用在腫瘤細胞的表面抗原TROP2的 ADC ，連結了DNA 拓撲異構酶抑制劑 SN-38 作為細胞毒殺性的效應分子，目前已在荷爾蒙治療、CDK4/6 抑制劑、化療等多線治療失敗的管腔型晚期乳癌患者，可以使用。
免疫檢查點抑制劑
不同於三陰性乳癌，管腔型晚期乳癌因為腫瘤的病灶內淋巴細胞浸潤程度較低，被歸類于“冷”腫瘤(cold tumor)。然而當出現荷爾蒙治療抗藥性時候、其中增殖能力強的部分管腔B型乳癌會高度表達出免疫檢查點的分子，例如 IDO1、LAG 與 PD1，發揮出抑制免疫的效果，從另一個觀點來看也提示這部分荷爾蒙治療抗藥性的管腔型晚期乳癌可能頗為適合免疫檢查點抑制劑的藥物治療。而名為I-SPY2 的臨床試驗結果顯示，部分管腔型期乳癌患者能夠從包含免疫檢查點抑制劑的術前輔助化療方案中獲得好處。然而目前，免疫檢查點抑制劑藥物pembrolizumab (帕博利珠單抗)對經過多種治療的管腔型晚期乳癌患者的療效仍然有些爭議。但是如何篩選並鑒定出那些管腔型晚期乳癌患者中可以從免疫檢查點抑制劑的治療方案中獲得好處，進一步實現“分類而 治”。
其他細胞週期通路的標靶藥物
除前面提到的CDK4/6的標靶藥物外，CDK 家族的其他成員例如 CDK2 和 CDK7 同樣也會參與細胞週期的調控。CDK7抑制劑CT7001為新一代的細胞週期通路的標靶藥物，其最新的研究發現該藥物在先前接受過 CDK4/6 抑制劑治療的患者中，仍然有較好的抗腫瘤活性，其療效將在後續的臨床試驗中進一步的確認。
基於 PROTACs 技術的新型生物製劑
PROTACs(proteolysis-targeting chimeras)技術，乃是人工構建出同時可以作用的靶蛋白和泛素連接酶E3的相連配體，從而招募泛素連接酶及蛋白酶體，來達到對靶蛋白的清除，該技術最早應用於前列腺癌的雄激素受體標靶治療。基於 PROTACs 技術的新型口服生物製劑 ARV-471 先前已經在攜帶有ESR1基因突變的裸鼠成瘤模型中，降解了突變的雌激素受體，並可以顯著地抑制腫瘤的生長。因此，該藥物可能在未來可以使用於發生 ESR1基因突變的的乳癌患者，有望成為CDK4/6 抑制劑出現抗藥後的治療選擇。
管腔型乳癌是乳癌中最多且主要是使用荷爾蒙治療的分子亞型，而荷爾蒙治療出現抗藥性一直是臨床上的痛點。目前針對先荷爾蒙治療出現抗藥性的應對策略，包含 CDK4/6 抑制劑、PIK3CA抑制劑、HDAC抑制劑等。此外，新一代的口服SERD/SERM 藥物、ADC 藥物等新型治療手段，也逐漸地展現出積極的治療價值。本文解析管腔型乳癌荷爾蒙治療的抗藥機制與治療的新進展，希望能夠給更多乳癌患者治療上的新思路。
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免疫療法徹底改變了許多不同惡性腫瘤的治療方法，免疫檢查點抑制劑 (ICIs) 現在已成為晚期子宮內膜癌患者治療中不可或缺的一部分。 透過阻斷檢查點的蛋白（例如 CTLA-4、PD-1）或是其配體-PD-L1，免疫檢查點抑制劑藥物破壞癌細胞的免疫抑制訊號傳導，使 T 細胞重新活化而能夠識別和攻擊腫瘤。 目前的治療共識在晚期子宮內膜癌的各種情況下將 PD-1/PD-L1 免疫檢查點抑制劑作為單一療法、或是與化療聯用、或與 VEGF 標靶藥物聯用。
免疫檢查點抑制劑誘導的整體免疫活化可引起一系列的免疫治療相關副作用( irAE)，免疫治療相關副作用本質上是自體免疫反應，可以影響體內任何組織，且嚴重程度各異。免疫治療相關副作用最常影響到皮膚、胃腸系統、肝臟和內分泌系統。 免疫治療相關副作用在臨床表現和治療方面與細胞毒殺性化療引起的毒性有很大不同。
關於子宮內膜癌的單一免疫治療相關副作用療法的安全性
單藥免疫治療相關副作用，這些不良事件大多是低程度且是容易控制的。 子宮內膜癌最常使用的 2 種藥物是 PD-1 抑制劑pembrolizumab 和dostarlimab，在錯配修復缺陷(dMMR) 或微衛星狀態高度不穩定之子宮內膜癌患者中， KEYNOTE-158 和GARNET 試驗分別報告的嚴重等級免疫治療相關副作用的發生率較低。
關於子宮內膜癌的免疫療法與化療合併使用的安全性
2023 年的一項重要進展是採用 免疫檢查點抑制劑與卡鉑/紫杉醇化療合併，治療原發性晚期或復發性子宮內膜癌的標準治療。 這項進展得益於3期的ENGOT-EN6/GOG-3031/RUBY 試驗的積極結果，該試驗正在評估dostarlimab 與卡鉑/紫杉醇的組合，以及3期NRG GY018 試驗，該試驗正在評估pembrolizumab 與卡鉑/紫杉醇的組合。紫杉醇。我們將重點關注RUBY臨床試驗( dostarlimab 加卡鉑/紫杉醇)，因為RUBY臨床試驗提供了更全面的安全性數據。
RUBY臨床試驗將患者隨機分配接受多dostarlimab 加卡鉑/紫杉醇化療或是單用化療，然後進行單藥dostarlimab或安慰劑的維持治療。儘管兩個治療組均出現了較高的治療中出現的不良事件(TEAE) 發生率，但在標準化療加免疫療法並沒有明顯更高的毒性。 單用化療組中 59.8% 的患者觀察到嚴重等級免疫治療相關副作用。 隨著免疫療法的加入，這一比率相對較小地增加至 70.5%。 整體而言，免疫療法加上標準化療的組合具有良好的耐受性。在化療加免疫療法的患者與單用化療組相比，出現了更多的嚴重等級免疫治療相關副作用。免疫治療相關副作用發生率分別為 38.2% 和 15.4%。 其中嚴重等級免疫治療相關副作用則為 16.6% 與6.1%。 具體的免疫治療相關副作用總體上與免疫單藥治療的報告一致，患者最常出現免疫治療相關副作用有甲狀腺功能減退、皮疹、關節疼痛和 肝功能異常。 我們再次發現內分泌系統、皮膚和肝臟最有可能受到免疫治療相關副作用的影響。
關於免疫療法加上化療的生活品質，接受聯合方案的患者維持了健康相關生活品質，並且與接受單用化療的患者相比沒有表現出差異。在錯配修復缺陷的子宮癌患者中，即使用免疫合併化療獲得最大無惡化存活期和總存活期獲益的患者，患者報告的結果也有顯著的差異。具體而言，這些患者在免疫合併化療治療後的背部和骨盆疼痛得到了顯著改善。背部和骨盆疼痛的改善可能反映了免疫療法在控制和對抗骨盆腫瘤疾病方面的效果，骨盆腔症狀在子宮內膜癌中很常見，而且可能相當常見。 控制骨盆腔疾病疼痛和症狀的另一種選擇是姑息性放射，這種療法通常耐受性良好，但有腹瀉和其他併發症的風險。總而言之，這些安全性和生活品質的數據表明，在化療中加入免疫療法會導致毒性小幅增加，但與單獨化療所見的惡化相比，整體生活品質是有所改善。
接下來，我們現在將討論 4 種常見的免疫治療相關副作用的識別和檢查：
結腸炎
在子宮內膜癌的情況下，免疫治療相關副作用的腹瀉/結腸炎的評估和檢查尤其重要。 許多患者有全骨盆腔放射線治療的病史，這可能會引起急性及慢性腹瀉。 重要的是要進行非常徹底的評估，有時候需要轉介給胃腸科醫師並進行大腸鏡檢查，以幫助確定腹瀉/結腸炎是否可能是放療引起的還是免疫治療相關副作用。而時機有時可以幫助確定腹瀉的原因。 當與放射治療有關時，患者通常在治療2 週後出現急性腹瀉。然而，患者也可能在完成放射治療後數月甚至數年出現腹瀉。免疫治療相關副作用的腹瀉，是在使用 PD-1 抑制劑大約7-8 週。重要的是要記住，除了放射或免疫治療之外，腹瀉的原因還有很多。 免疫治療期間出現腹瀉的患者應接受糞便研究的實驗室評估，以排除感染性病因。超過2級腹瀉/結腸炎的患者， 基本上每天排便次數高於平日且超過每日4次時候，應考慮進行胃腸道科諮詢。 嚴重等級的免疫治療相關副作用的並懷疑有併發症的患者也應考慮進行影像學檢查以用於診斷目的。
肝炎
與結腸炎一樣，肝炎的檢查也需要影像學和實驗室評估，以排除其他潛在的病因。特別重要的是，排除病毒原因和飲酒，並對任何藥物可能導致或促成肝炎（例如對乙醯氨基酚）進行徹底審查。發生時機也可以提供幫助，免疫治療相關副作用的中位發病時間是在開始使用 PD-1 抑制劑後約 7-8 週。考慮對嚴重等級的肝炎患者也應考慮進行胃腸病學或肝病科諮詢。
腎炎
排除腎炎的潛在原因也很重要，可能包括靜脈注射顯影劑、泌尿道感染或某些藥物。且患者的體液狀況也可能導致腎炎的發展。 免疫相關腎臟併發症通常比其他免疫治療相關副作用的發生晚，免疫治療相關副作用中位的發病時間約 在使用後15-16 週。
肺炎
確定肺炎的病因可能具有挑戰性。 這些症狀是否與免疫治療相關副作用、COVID-19、肺炎或其他原因有關？ 肺炎的評估包括影像學檢查（即，如果沒有禁忌症，則進行胸部電腦斷層和感染性的檢查。免疫治療相關副作用的發生時機可以在此提供幫助，因為使用PD-1 抑制劑後，免疫相關性肺炎的中位發病時間為9-10 週。
超過2 級以上的免疫治療相關肺炎患者（定義為出現新的或惡化的症狀，如呼吸短促、乾咳或胸痛）應考慮轉診至胸腔科並進行支氣管鏡檢查，對於患有重度肺炎的人，也應考慮進行心臟科的諮詢。
免疫治療相關副作用的可以影響體內的任何組織，嚴重程度從輕微到危及生命不等。 這裡顯示了 4 種更罕見和/或更致命的免疫治療相關副作用的：腦下垂體炎、重症肌無力、心肌炎和肌炎。 這些事件說明了對免疫治療相關副作用的保持高度懷疑的重要性，以及建議患者報告任何症狀（無論多麼微不足道）的必要性。
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Lu-177-PSMA（鎦-177-PSMA）治療已經被證實能有效延長已經變成轉移性去勢療法抗性攝護腺癌(mCRPC)病人的整體存活時間、延後期癌症復發時間、減少癌症骨骼轉移的相關併發症。
在這群屬於晚期的轉移性去勢療法抗性攝護腺癌病人中，過去研究中發現約一半的去勢療法抗性病人在經過鎦-177-PSMA的治療後，攝護腺癌腫瘤指數(PSA)可以減少超過50%。
首先，讓我們來認識鎦-177-PSMA到底是什麼東西。
鎦-177-PSMA是一種放射線核種的治療，將帶有核種177Lu的藥物送入體內，鎦-177-PSMA會連接到攝護腺癌細胞膜上的攝護腺特異膜抗原(PSMA)，進一步釋放出beta-放射線粒子到具備有PSMA的攝護腺癌細胞周圍，藉放射線破壞攝護腺癌細胞的DNA結構，進而達到殺死攝護腺癌細胞細胞的目的。
藥物Lu-177-PSMA（鎦-177-PSMA）給予的方式是透過靜脈注射，每六個星期給予一次，共給予四個療程。治療結束後，再根據臨床狀況，決定是否增加兩個療程到六個療程。
攝護腺特異膜抗原(PSMA，Prostate-specific membrane antigen)，是一種跨越細胞膜的glutamate carboxypeptidase。臨床上，PSMA的表現量越高，攝護腺癌的預後也越差。 177Lu是鎦Lutetium的同位素，會釋放出beta-放射線粒子，鎦-177的半衰期為6.6天。
相較於攝護腺癌的另外一種放射線核種治療藥物Ra-223 Chloride (Xofigo，鐳治骨)，而鐳治骨主要是透過Ra-223釋放出的alpha放射線粒子來進行治療。alpha放射線粒子與beta放射線粒子相比，alpha放射線粒子的分子較大，所以其作用距離較短、穿透力也較差，如此一來也更可以避免鐳治骨對骨髓功能的損傷，目前鐳治骨主要治療攝護腺癌骨頭轉移的病灶。然而，177Lu-PSMA-617的治療目標則是所有攝護腺癌轉移的病灶，其所釋放出的beta放射線粒子之穿透力也較強，殺死癌細胞的範圍也更廣泛，但不可諱言，鎦-177-PSMA產生副作用的可能性也較大。
鎦-177-PSMA 重要的臨床試驗VISION ，是一個第三期的臨床試驗，收錄的患者為mCRPC、且已經接受過一種以上的攝護腺癌荷爾蒙治療及一種以上的化學治療，另外轉移病灶在PSMA影像上具有表達。一共有831位mCRPC病人，以2:1的比例分配到鎦-177-PSMA加上標準治療組及標準治療組。以影像評估所界定的疾病控制時間以及整體存活時間作為主要研究的指標。結果鎦-177-PSMA加上標準治療組相較於標準治療組，疾病控制時間可以延長了5.3個月，整體存活時間也增加了4個月。在其他次要研究指標中，鎦-177-PSMA加上標準治療組也取得了較好的結果，包括延長4.7個月的骨頭症狀首次出現時間、較高的治療反應率。副作用的部分，相比於標準治療組，鎦-177-PSMA加上標準治療組較常發現有疲勞、口乾、噁心，且嚴重副作用比例也較高。但即使副作用比例較高，兩組患者的生活品質指標卻沒有顯著地差異。
另一篇與鎦-177-PSMA相關的研究是2021年發表的TheraPY 臨床試驗。這是一篇非雙盲的第二期臨床試驗，收錄的患者為mCRPC、且轉移病灶在PSMA影像上具有表達。，比較鎦-177-PSMA和化療cabazitaxel讓患者PSA降低50%的反應比例。一共200位患者以1:1的方式隨機分配給兩種治療方式。結果發現，鎦-177-PSMA治療組有較高的PSA反應比例，且有較少的嚴重副作用。
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攝護腺(或是稱為前列腺)癌已經是泌尿系統中發病率最高的癌症，根據統計，攝護腺癌是2020年在男性的發病率第2位和第5位死亡率之惡性腫瘤。
局部晚期或轉移性攝護腺癌接受雄激素剝奪治療(ADT)後，多數患者約在1年內病況會轉變為去勢療法抵抗性轉移性攝護腺癌。
去勢療法抵抗性轉移性攝護腺癌(或稱之為mCRPC)是攝護腺癌惡性進展的後期階段，更是導致攝護腺癌患者死亡的主要癌症相關原因。一般來說，去勢療法抵抗性攝護腺癌患者的預後很不好，總體生存期往往不足2年。
攝護腺特異膜抗原(PSMA)是一種大多只在攝護腺癌細胞才會有的特異性高表達的跨膜糖蛋白，其表達的水平是正常攝護腺細胞和良性攝護腺肥大(簡稱BPH)時候的7倍以及17倍，並且在高惡性度攝護腺癌細胞、轉移性或荷爾蒙難治性的攝護腺癌細胞，以及攝護腺癌細胞進行雄激素剝奪治療的過程，PSMA的表達都會逐漸地增加，這種特殊的狀況讓其成為診斷和治療攝護腺癌細胞所相當倚重的有效靶點。
藉助PSMA的特色來進行攝護腺癌的診斷和治療，已經成為攝護腺癌領域的寵兒，例如:針對PSMA的抗體化療複合體藥物，也就是ADC的治療（MLN2704、PSMA-MMAE及MEDI3726）、針對PSMA的細胞免疫治療（CAR-T、CAR/NK-92和PSMA BiTE）。而針對PSMA的放射性核種的PSMA小分子抑制劑則是在攝護腺癌的診斷和攝護腺癌的放射性核種治療上，得到了廣泛的應用，例如用於診斷的SPECT顯像劑99mTc-PSMA ，正子攝影顯影劑的68Ga-PSMA、18F-PSMA等等，對攝護腺癌的早期診斷、攝護腺癌的分期、攝護腺癌治療的療效評估，都有著重要的貢獻。此外，PSMA正子攝影可以找出骨頭掃描或是電腦斷層攝影所無法未能發現的隱匿性攝護腺癌病灶。
在攝護腺癌的治療方面，放射性核素所標記PSMA的放射性核種治療，則是有釋放α粒子的Ac-225，Bi-213，或是釋放β粒子的Lu-177 PSMA，Y-90，都可以精準地作用於PSMA表達陽性的攝護腺癌細胞及攝護腺癌周圍的腫瘤微環境，進行體內的放射性核種治療。其中，最值得一提的是177Lu-PSMA-617會與PSMA的靶點進行較高親和力的結合，其釋放出的β粒子可以直接照射攝護腺癌細胞，並殺滅攝護腺癌細胞，而且對正常組織的影響很小。
而2021年新英格蘭醫學雜誌上發表了Lu-177-PSMA（同位素鎦-177 Vipivotide tetraxetan ，Pluvicto®，lutetium）治療去勢療法抵抗性之轉移性攝護腺癌患者的研究。該研究的背景是去勢療法抵抗性之轉移性攝護腺癌的治療雖然近年來有新型的荷爾蒙治療藥物上市，也取得了一些進展，但去勢療法抵抗性之轉移性攝護腺癌仍然具有高度的致死性。而正如前面所述，攝護腺特異膜抗原(PSMA)在去勢療法抵抗性之轉移性攝護腺癌中有高度的表達。鎦-177-PSMA是一種放射線核種的治療，將帶有核種177Lu的藥物送入體內，鎦-177-PSMA會連接到攝護腺癌細胞膜上的攝護腺特異膜抗原(PSMA)，進一步釋放出beta-放射線粒子到具備有PSMA的攝護腺癌細胞周圍，藉放射線破壞攝護腺癌細胞的DNA結構，進而達到殺死攝護腺癌細胞細胞的目的。
研究團隊開展了一項國際性、開放標籤的第3期試驗，目的是在接受過至少一種雄激素受體通路抑制劑和一種或兩種紫杉醇類化療藥物的治療，並且以鎵-68(68Ga)標記的PSMA-11正子電腦斷層掃描顯示為PSMA陽性的去勢療法抵抗性之轉移性攝護腺癌患者中，評估177Lu-PSMA-617的療效。
以2∶1的比例將患者進行隨機分組，分別接受177Lu-PSMA-617（每6周一劑7.4 GBq，治療4～6個療程）搭配研究允許的攝護腺癌標準治療方案，或者是指用單獨的攝護腺癌標準治療。該研究方案允許的攝護腺癌標準治療不包括化療、免疫治療、Ra-223 Chloride (Xofigo，鐳治骨)和其他正在研發的藥物。研究的替代主要終點（alternate primary end point）是影像學評估的疾病控制期和總體生存期；關鍵次要終點包括治療有效率、疾病控制率，以及至有症狀骨骼事件發生的時間。而治療期間的不良事件指的是末次給藥後30日內且後續抗癌藥物治療之前所發生的不良事件。
該研究是從2018年6月進行至2019年10月中旬，在接受篩選的1,179例攝護腺癌患者中，共有831例攝護腺癌患者被隨機分組。兩組患者在入組試驗前的特徵是平衡的。中位追蹤時間為20.9個月。177Lu-PSMA-617搭配攝護腺癌標準治療方案組與單用標準治療組相比，可以顯著延長影像學評估的中位疾病控制期，從3.4個月增加至8.7個月，病情惡化或死亡的風險比為0.40；而中位總體生存期從11.3個月增加至15.3個月，死亡的風險降低38%。所有研究的關鍵次要終點分析均證實，177Lu-PSMA-617搭配攝護腺癌標準治療方案組顯著較優於單用標準治療組。使用177Lu-PSMA-617的情況下，出現3級或是更高級別不良事件的發生率顯著高於只用標準治療方案組，分別是52.7% 與38.0%，但患者的生活品質尚未受到不良的影響。
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小細胞肺癌是臨床上相當棘手的癌症，具有疾病快速進展和轉移的特徵，小細胞肺癌的分期則分為局限期和擴散期。
局限期是指腫瘤的範圍局限在一側的肺臟內，大約是1 至3 期；擴散期則是指腫瘤已遠處轉移、有惡性肋膜積水或心包膜積水，屬於第4 期。將近三分之二的小细胞肺癌患者在診斷時就已經是擴散期疾病，該類患者預後相當不好。過去化療是擴散期小細胞肺癌患者的第一線標準治療。
然而化療方案僅能夠為擴散期小細胞肺癌患者帶來中位總體生存期約10個月，遠遠無法滿足臨床需求。近來，隨著免疫治療的快速發展，第一線標準治療已經改弦易轍為化療搭配免疫檢查點治療的方案，該方案可以較先前的化療顯著提高擴散期小細胞肺癌患者的生存時間。目前為止，免疫治療真正在小細胞肺癌領域掀起浪潮的兩個研究，而免疫藥物包含了兩個PD-L1抑制劑:durvalumab和atezolizumab。
胸部惡性腫瘤的發生率隨著年齡的增長而上升，當全世界人民壽命逐漸延長，肺癌老年患者的數量也是顯著增加。大約有30%-40%的小細胞肺癌患者在診斷時超過70歲。因此，老年小細胞肺癌患者的治療策略有何不同呢?。小细胞肺癌老年患者使用免疫治療療效如何? 接下來跟大家分享自真實世界的證據。
2018年的腫瘤內科年會上公布Impower 133的結果，PD-L1免疫藥物atezolizumab用於小細胞肺癌的第一線治療，搭配傳統化療EC(etoposide 與 cisplatin)方案，對比於單純化療EC(etoposide 與 cisplatin)方案的臨床研究。該研究結果，證實第一線應用atezolizumab搭配傳統化療EC(etoposide 與 cisplatin)方案，療效較傳統化療EC方案相比較，可以顯著提升患者的整體存活期，分別是12.3月 與10.3月(風險比為 0.70）。
繼IMpower 133研究，另一項大樣本的第3期臨床研究，而CASPIAN試驗也證實，應用durvalumab與含鉑類化療的方案，第一線治療小細胞肺癌的患者，可以顯著提升患者的整體存活時間。
CASPIAN研究結果，讓醫界可以進一步證實了PD-L1抑制劑+化療用於一線小細胞肺癌治療的療標準地位。比較起來，CASPIAN和IMpower 133在設計和結果上的差別，值得我們探討和思考。
從研究設計上看，CASPIAN研究為開放標籤試驗，而IMpower 133研究為雙盲性的試驗。而CASPIAN研究的對照組最多可以接受6個療程的傳統小細胞肺癌化療方案，而實驗組只接受了4個療程的小細胞肺癌化療搭配免疫治療。另外，CASPIAN研究則因為對照試驗組基於預防性全腦照射和免疫治療合併的安全性不太確定，所以不允許受陸患者接受預防性全腦照射（PCI）的治療。但IMpower133研究中，無論試驗組和對照組均接受4個療程小細胞肺癌化療EC，並且可以允許PCI治療。
從研究結果上分析：
短期療效方面，Caspian和IMpower133兩項試驗之實驗組的治療有效率分別為67.9%和60.2%，相形之下，durvalumab的短期療效的提升較為顯著。長期追蹤之資料方面，兩項研究的實驗組中位整體存活時間分別為13.0月和12.3月，而對照組數值則是相同。但值得關注的是，Caspian臨床試驗於2019年公佈的18月存活率高達33.9%，這在小細胞肺癌領域中是個不容易的結果，無論是短期療效還是長期生存影響，Caspian研究結果是稍微優於IMpower133的研究結果。
而在安全性方面，CASPIAN研究中免疫治療組的免疫副作用之發生率也較IMpower 133的免疫治療組要來得低，分別為19.6% 與33.9%。
IMpower133研究在傳統化療EC(etoposide 與 cisplatin)方案基礎上搭配PD-L1免疫藥物atezolizumab用於擴散期小細胞肺癌的第一線治療，並且與傳統化療EC(etoposide 與 cisplatin)方案做比較。中位追蹤13.9個月後的研究結果顯示，化療加免疫治療組的中位的整體生存期相較於單純化療組，可以顯著延長2個月（分別為12.3個月與10.3個月）。安全性方面，化療加免疫治療組與單獨化療組之間的副作用表現上並無顯著的差異。但化療加免疫治療組的患者的治療相關生活品質是顯著優於只接受化療的患者。而CASPIAN研究中，化療加免疫治療組也顯示出具有一定的治療療效（中位整體生存期分別為12.9個月與10.5個月）。
儘管上述研究結果都強調了化療加免疫治療組是擴散期小細胞肺癌的一線標準之有效治療，但目前並無研究去明確評估化療加免疫治療組在擴散期小細胞肺癌的老年患者中的有效性和可行性。因此，發表於2023年的Cancer Med. 期刊的研究則正式評估了現實世界中化療加免疫治療用於老年擴散期小細胞肺癌患者的療效和耐受的情況。
該項回顧性研究乃是評估了2019年8月至2020年9月期間在9家研究機構65例的擴散期小細胞肺癌患者，接受傳統化療etoposide 與cisplatin或卡鉑，搭配PD-L1免疫藥物atezolizumab(阿替利珠單抗)方案。評估其治療反應率和存活率之臨床療效，並比較老年患者（中位年齡74歲）和非老年患者（中位年齡67歲）化療加免疫治療的療效。
研究結果如下:
首先是臨床療效部分，在整個參與者中，化療加免疫治療的總體治療有效率為73.8%，疾病控制率為89.2%。
非老年組中腫瘤完全緩解、部分緩解和疾病呈現穩定分別為3例、16例和6例，有4例患者出現疾病惡化，總體治療有效率為為65.5%。老年組達到腫瘤完全緩解、部分緩解和疾病呈現穩定分別為2例、27例和4例，有2例患者出現出現疾病惡化，總體治療有效率為為80.5%。兩組疾病緩解率和控制率並無顯著性的差異。
存活率方面:總體人群的中位追蹤時間為13.個月。總體人群的中位疾病控制時間和整體存活期分別為5.4個月和15.9個月。共有57例（占比87.6%）患者發生疾病惡化，41例（占比63.0%）患者死因與原發性肺癌疾病有相關性。
基於年齡的分組，老年組（70歲以上）和非老年組（小於70歲）的中位中位疾病控制時間分別為5.5個月和4.9個月，兩組並無顯著性的差異；老年組和非老年組中位整體存活期分別為15.4個月和15.9個月，也無顯著性差異。
安全性部分：
65例患者均接受了治療相關的副作用評估，最常見的治療相關副作用是骨髓功能的抑制。非老年組和老年組發生嚴重的白血球減少症的患者分別為27.5%和36.1%，中性顆粒性白血球減少分別為48.2%和61.1%。觀察到的兩組的發熱性中性白血球減少分別有6.8%和8.3%。免疫相關不良事件的發生率是較低的。
隨著老齡化社會的到來，擴散期小細胞肺癌老年患者的數量將會屢創新高。與年輕人相比，老年患者因癌症治療產生嚴重副作用的風險更加巨大。儘管，化療方案在擴散期小細胞肺癌老年患者中的療效和安全性已被證實，並已經成為臨床上的標準方案。然而，擴散期小細胞肺癌老年患者的化療的選擇仍然相當有限。近年來，化療加免疫治療也廣泛地使用在擴散期小細胞肺癌老年患者，此次的回溯性研究也證實了化療加免疫治療用於擴散期小細胞肺癌老年患者第一線治療的療效和可行性。也未觀察到70歲以上與不滿70歲患者間的治療療效會有所差異。
當然，目前該研究分析上仍然存在有一定的局限性。
第一， 這是一項回顧性的研究；
第二， 該研究的樣本量較小，需要更大規模的前瞻性試驗再進行驗證；
總之，真實世界的數據證實，化療加免疫治療對於擴散期小細胞肺癌的老年患者具有良好療效，可以考慮且可行用於臨床的治療選擇，。
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歐洲腫瘤內科學會 (ESMO) 年會是歐洲最負盛名和最具影響力的腫瘤學會議，每年彙集來自世界各地的臨床醫生、研究人員、患者權益倡導者、記者和醫療健康行業代表，通過分享最前沿的數據，為腫瘤學家和其他利益相關者提供無與倫比的交流平台和高質量的教育機會。本屆ESMO年會將於當地時間10月20日至10月24日在西班牙馬德裡舉辦。作為全球最具權威性的腫瘤學學術會議之一，ESMO年會將公佈腫瘤領域最新研究進展。
2023年ESMO年會公佈了Enzalutamide(安可坦/恩雜魯胺)加上鎦-177-PSMA治療低風險轉移性去勢療法抗性攝護腺癌病人的2期ENZA-p (ANZUP 1901) 臨床試驗的療效和安全性。結果發現Enzalutamide加上鎦-177-PSMA治療能夠提高轉移性去勢療法抗性攝護腺癌病人的總體生存期。研究資料表明，在轉移性去勢療法抗性攝護腺癌，鎦-177-PSMA治療與雄激素受體通路抑制劑 (ARPI) 具有協同的作用。和Enzalutamide相比，Enzalutamide加上鎦-177-PSMA治療可以作為轉移性去勢療法抗性攝護腺癌的第一線治療，療效和安全性是相當亮眼。
該試驗收錄未接受化療或ARPI治療的轉移性去勢療法抗性攝護腺癌患者（允許以前是轉移性去勢療法敏感性攝護腺癌階段使用Abiraterone(澤珂錠/阿比特龍)和/或化療docetaxel）。該研究的主要終點是PSA無進展生存期（PSA-PFS），其次要終點主要包括放射學評估之疾病控制時間（rPFS）、PSA50%和PSA90%反應率（PSA50RR、PSA90RR）、副作用和整體存活時間。
結果為於2020年8月至2022年7月期間，該研究共納入162名患者。其中，接受過化療docetaxel治療占54%，接受過Abiraterone治療占13%，中位年齡為71歲（45-96歲）。16%的患者接受了2-3劑鎦-177-PSMA的治療，81%的患者接受了4劑鎦-177-PSMA的治療，中位追蹤時間為20個月。在PSA無進展生存期（PSA-PFS）方面，Enzalutamide加上鎦-177-PSMA治療組與Enzalutamide治療組分別為13個月與7.8個月( 風險比為 0.43)。在PSA50RR和PSA90RR方面，Enzalutamide加上鎦-177-PSMA治療組與Enzalutamide治療組分別為93% 與 68% 以及78%與37%。Enzalutamide加上鎦-177-PSMA治療組與Enzalutamide治療組分別有33%的患者和35%的患者出現嚴重的副作用。
Enzalutamide加上鎦-177-PSMA（2-4劑）治療可以改善了PSA無進展生存期、PSA50%和PSA90%反應率。本研究支持使用Enzalutamide加上鎦-177-PSMA作為轉移性去勢抵抗性攝護腺癌的第一線治療。
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根據 2023年歐洲腫瘤內科醫學會(ESMO)年會報告的MATTERHORN研究中期分析結果，報告指出該研究目的在評估PD-L1免疫檢查點抑制劑 durvalumab 對比安慰劑（P）聯合化療方案FLOT，用於治療可以手術切除的除胃癌/胃食道交接處癌（GC/GEJC）患者之圍手術期治療的療效和安全性。初步的結果顯durvalumab聯合化療方案FLOT可以改善手術後的病理學上的腫瘤完全消失的比率(pCR)。
MATTERHORN研究（NCT04592913）是一項全球、隨機、雙盲、安慰劑對照的第三期臨床試驗，研究目的在評估圍手術期治療方案:durvalumab聯合化療FLOT，用於治療可以手術切除的除胃癌/胃食道交接處癌患者之圍手術期治療的療效和安全性。22023年歐洲腫瘤內科醫學會(ESMO)年會報告的是預設的中期分析（IA）結果。
將可以手術切除的除胃癌/胃食道交接處癌的（＞T2 N0-3 M0/T0-4 N1-3 M0）患者，按1：1分別隨機分配接受PD-L1免疫檢查點抑制劑 durvalumab或是P（安慰劑）聯合化療方案FLOT的治療4個療程，免疫治療組之後再治療10個療程的durvalumab。中心委員會評估pCR率、手術和安全性結局。
結果為:在可以手術切除的除胃癌/胃食道交接處癌患者中，PD-L1免疫檢查點抑制劑 durvalumab聯合化療方案FLOT的治療，可以帶來pCR有臨床意義及顯著性改善，安全性可耐受。
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針對不可手術切除的胃癌/胃食道交接處癌患者的第一線治療使用PD-1免疫檢查點抑制劑 nivolumab合併化療(N+C)，以及於第三線或之後線治療的nivolumab單藥治療，也都顯示出帶給病患的生存獲益。
而是亞洲對於第三期胃癌/胃食道交接處癌患者，進行D2 胃切除術或更多層次擴大的胃切除手術，術後的輔助化療是標準的治療。 然而，術後輔助化療對於第三期胃癌/胃食道交接處癌患者的療效癌是很有限的。
根據 2023年美國臨床腫瘤醫學會(ASCO)年會報告的ATTRACTION-5研究的結果，ATTRACTION-5 是第一個評估免疫檢查點抑制劑與輔助化療合併治療於第三期胃癌/胃食道交接處癌患者的 3 期臨床試驗。 該研究是一項在日本、韓國、台灣和中國進行的多中心、雙盲、隨機研究。研究人員為每位患者選擇了合適的輔助化療（TS-1] 療法或CapeOX的方案），然後將患者隨機分配(按照1:1) 至術後輔助nivolumab合併化療組或是術後輔助化療加安慰劑組化療組，使用國家和疾病分期的分配因素。 主要終點是集中評估的無復發生存期（RFS）。 該研究結論：第三期胃癌/胃食道交接處癌患者，進行D2 胃切除術或更多層次擴大的胃切除手術患者，使用術後輔助nivolumab合併化療未達到 RFS 的主要終點。
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針對不可以手術切除的胃癌/胃食道交接處癌患者的第一線治療使用PD-1免疫檢查點抑制劑 nivolumab合併化療(N+C)，以及於第三線或之後線治療的nivolumab單藥治療，也都顯示出帶給病患的生存獲益。
2023年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會報告了KEYNOTE-585臨床試驗的第3次中期分析的報告，該研究探索了PD-1免疫檢查點抑制劑 pembrolizumab搭配化療用於局部晚期可以手術切除的胃癌/胃食道交接處癌患者用於圍手術期治療的療效，並且與傳統的圍手術期化學治療做比較。第3次中期分析的結果，顯示了圍手術期使用pembrolizumab搭配化療方的案可以改善病理學上的腫瘤完全消失率（pCR），但是缺乏對於無事件生存期（EFS）的幫助。
#胃癌 # KEYNOTE585 #pembrolizumab #局部晚期胃癌 #胃食道交接處#圍手術期治療 #陳駿逸醫師 #與你癌歸於好 #台中市全方位癌症關懷協會 #免疫檢查點抑制劑 #術後輔助免疫化療 #nivolumab #術後輔助性化療 #化療
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適應症、藥效學特性、用法用量、給藥方法
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早期肺癌的標準治療方式為手術切除（包含肺葉切除與縱膈腔淋巴結摘除）。
第 1 期肺癌接受手術切除，雖有 7-8 成的長期存活率，但若病人年紀大、肺功能差或者手術有高風險，則不適合接受手術，通常會改採 5-7 週的分次放射治療，不過這種治療對腫瘤的控制率不盡理想。根據統計，單獨採用傳統分次放射治療，腫瘤的局部控制率大約在 5 成以下。
立體定位放射消融治療(Stereotactic ablative radiotherapy，SABR)主要應用於胸腔、腹腔及骨盆腔的腫瘤放射治療，其治療原理與SRS相近，是以低分次、高劑量的放射線治療腫瘤，藉由影像導航系統的輔助達到精準定位的目的，再以弧形照射的方式將高致死性的劑量精準的照射於腫瘤組織上，由於單次給予的劑量相當大，因此對於腫瘤的殺傷力也比傳統每日低劑量的照射更強、控制效果更佳，同時對於正常組織的傷害也大幅降低 。
根據 Dr. Timmerman 在美國醫學會雜誌（JAMA）2010 年發表的第 2 期臨床試驗，針對無法進行手術、腫瘤小於 5 公分、沒有淋巴轉移的早期肺癌病人，進行 3 次 20 葛雷（Gy）的立體定位消融放射治療，3 年的局部控制率超過 9 成，3 年的存活率也超過 5 成。
美國、日本的其他醫學中心，嘗試用不同的治療次數與劑量來進行立體定位放射部分切除技術（約 3-10 次的立體定位消融放射治療），也都有相當不錯的療效，對於 3 公分以下腫瘤的局部控制率皆在 8-9 成以上，比起傳統放射線治療，進步明顯。
立體定位消融放射治療可以藉由直線加速器來完成，搭配影像導引放射治療與呼吸控制治療，能將周邊型早期肺部腫瘤的整體治療時間縮短為 1-2 週，病人的心理壓力與治療副作用相對較低，生活品質更是大幅提升。
2023年世界肺癌大會(WCLC)年會報告的研究指出，’立體定位消融放射治療 (Stereotactic ablative radiotherapy，SABR)，有別於單次的放射手術治療，它是用相對較高於傳統放射的劑量，以 1-10 次的高強度放射來殺滅腫瘤細胞，不僅有機會達到與單次放射手術相同的治療效果，對於正常組織的傷害性也可能相對較低。
立體定位消融放射治療的進展，要歸功於近年來在影像導引放射治療與呼吸控制放射治療技術的進步，讓放射治療可以更精準的傳達到腫瘤。對於無法進行手術治療的早期肺癌病人而言，它提供了手術之外的另一個救命的選擇。
#非小細胞肺癌患者 #立體定位放射消融治療 #SABR #術前免疫治療 #2023 WCLC #世界肺癌大會 #陳駿逸醫師 #與你癌歸於好 #台中市全方位癌症關懷協會
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立體定位放射消融治療(Stereotactic ablative radiotherapy，SABR)主要應用於胸腔、腹腔及骨盆腔的腫瘤放射治療，其治療原理與SRS相近，是以低分次、高劑量的放射線治療腫瘤，藉由影像導航系統的輔助達到精準定位的目的，再以弧形照射的方式將高致死性的劑量精準的照射於腫瘤組織上，由於單次給予的劑量相當大，因此對於腫瘤的殺傷力也比傳統每日低劑量的照射更強、控制效果更佳，同時對於正常組織的傷害也大幅降低 。
根據 Dr. Timmerman 在美國醫學會雜誌（JAMA）2010 年發表的第 2 期臨床試驗，針對無法進行手術、腫瘤小於 5 公分、沒有淋巴轉移的早期肺癌病人，進行 3 次 20 葛雷（Gy）的立體定位消融放射治療，3 年的局部控制率超過 9 成，3 年的存活率也超過 5 成。
美國、日本的其他醫學中心，嘗試用不同的治療次數與劑量來進行立體定位放射部分切除技術（約 3-10 次的立體定位消融放射治療），也都有相當不錯的療效，對於 3 公分以下腫瘤的局部控制率皆在 8-9 成以上，比起傳統放射線治療，進步明顯。
立體定位消融放射治療可以藉由直線加速器來完成，搭配影像導引放射治療與呼吸控制治療，能將周邊型早期肺部腫瘤的整體治療時間縮短為 1-2 週，病人的心理壓力與治療副作用相對較低，生活品質更是大幅提升。
根據 22023年世界肺癌大會(WCLC)年會報告的研究指出， 在立體定位消融放射治療 (SABR) 中添加免疫檢查點抑制劑nivolumab(納武單抗)每2周的方案，共4個療程，可以改善早期非小細胞肺癌患者的無事件生存期 (EFS)。
Nivolumab 加 SABR 可能是這些患者的一種治療選擇，但需要正在進行的 3 期臨床研究的結果來建立此一照護模式為標準的選擇。
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根據 22023年歐洲腫瘤內科醫學會(ESMO)年會報告的研究指出，術前輔助雙 免疫檢查點抑制劑(PD-1的nivolumab/納武單抗與LAG3的relatlimab ) 去治療19 名手術可以切除、局部晚期、MMR 缺陷 (dMMR) 的大腸癌患者。
其所造成的病理學上腫瘤完全緩解率(pCR)為79%，主要病理緩解率(MPR)為89%，整體病理緩解率(MPR)為100 %。首次治療與手術切除之間的中位數間隔為7.4週，所有患者均立即接受了手術。
總共，74% 的患者經歷了 1-2 級免疫相關不良事件，其中最常見的是輸注相關反應 (占比32%)。 只有 1 名患者出現 3 級免疫相關不良事件（甲狀腺功能亢進）。 4 名患者患有內分泌疾病，需要荷爾蒙的補充； 其中一名患者患有甲狀腺功能減退症，另外三名患者患有腦下垂體炎並繼發性腎上腺功能不全。 沒有 4-5 級免疫相關不良事件。
NICHE-3 研究首次證明了 nivolumab/relatlimab 雙免疫組合治療 dMMR 結腸癌的有效性和安全性。
該研究建立在先前兩項研究的積極結果之上，即NICHE-2 研究，該研究顯示了術前輔助(nivolimab納武單抗/ipilimumab 伊匹單抗)在dMMR 的大腸癌中的療效，並在2022 年ESMO 大會上進行了報告。
另一項2期研究也證明了術前輔助nivolimab / relatlimab 雙免疫組合治療證實對於無法手術切除的黑色素瘤的療效(Nature.2022;611:155 –160)。
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部分具有腫瘤體積較大和周遭器官侵犯的第三期非小細胞肺癌患者患者，屬於床上潛在可以手術切除的肺癌，極有可能在同步放化療誘導後，腫瘤會變得可以用手術完全切除的情況。
有鑑於術前同步放化療與雙重免疫檢查點抑制劑(nivolumab 搭配 ipilimumab)相結合可以透過活化抗原呈現細胞和效應 T 細胞，進而來增強手術的病理反應率和免疫反應率
這項單臂、前瞻性、的第二期臨床試驗 INCREASE ，該研究評估了以下方案：在符合誘導後手術切除資格的cT3-4 N0-2 M0 NSCLC 患者中，在術前同步放化療第1 天給予雙重免疫檢查點抑制劑(nivolumab 搭配 ipilimumab) ，並在第22 天僅給予nivolumab。患者在治療結束後6 週接受手術。 病理反應（即 pCR、MPR）和安全性為該研究的主要終點。 27 人接受了誘導治療，24 人接受了手術。
在手術患者組中，治療取得了顯著的緩解，pCR(病理學上腫瘤完全消失的比率) 和 MPR(主要病理學上的反應率)分別為 63% 和 79%。 與pCR的歷史參考值 30% 相比，此次的pCR結果有顯著的差異 姓(p<0.001)。 就影像學的反應而言，手術切除族群中分別有 12.5% 和 87.5% 達到腫瘤部分緩解 (PR) 和疾病穩定 (SD)。 獲得 pCR 與 MPR 的組別之間在 PR（13% vs. 11%）或 SD（87% vs. 89%）的方面則沒有差異。
副作用的發生率是可接受的，3/4 級的副作用佔 67%，3/4 級的免疫相關副作用佔 19%。 沒有患者因治療相關副作用的而未能接受手術或死亡。 在免疫相關的副作用的中，最常見的是皮膚炎（任何級別，41%），其次是甲狀腺疾病（33%）、肺炎（11%）和肝炎（7%）。
根據轉化分析，誘導免疫與放化治療導致周邊血液中 CD8 陽性的效應 T 細胞水平升高。 CD39陽性T細胞亞群主要是在達到pCR的患者中有顯得增加。
與即接受 同步放化療和手術但未進行免疫治療的匹配患者相比較顯示，誘導免疫與放化治療會讓腫瘤引流淋巴結中 CD8 陽性 T 細胞增殖增加。
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具備有異檸檬酸脫氫酶 (IDH) 突變的低惡性度(2 級) 惡性腦膠質瘤，可導致嚴重殘疾和較早的死亡。 Vorasidenib 是一種口服可以腦滲透性的、針對IDH1 和 IDH2酶突變的抑制劑，過去研究在IDH1/2突變型低惡性度腦膠質瘤中顯示出初步活性。
一項雙盲的第三期臨床試驗，將腫瘤殘留或復發低惡性度(2 級) 惡性腦膠質瘤患者（除去手術外未接受過任何治療），隨機分配接受口服vorasidenib（40 毫克，每天一次）或是給予安慰劑，試驗時間為28 個月。
研究的主要終點是根據獨立審查委員會的盲法評估得出的基於影像學評估的疾病控制存活時間。 關鍵的次要終點是到下一次抗癌治療介入的時間。在影像學上確疾病惡化後，允許可以從安慰劑交叉到vorasidenib。 也評估了安全性。
研究結果如下:
共有 331 名患者被分配到接受 vorasidenib（168 名患者），而安慰劑有163 名患者。 中位追蹤時間為 14.2 個月，還有226 名患者 (占比68.3%) 繼續接受 vorasidenib 或安慰劑的治療。
與安慰劑組相比，vorasidenib 組的疾病控制的時間呈現出顯著的改善（中位無惡化存活期從11.1 個月增加到27.7 個月；疾病惡化或死亡的風險比為0.39）。 與安慰劑組相比，vorasidenib 組的到下次抗癌治療介入時間上是顯著地縮短（風險比，0.26）。
接受 vorasidenib 治療的患者中有 22.8% 發生了嚴重等級的不良事件，而接受安慰劑治療的患者中則有 13.5%。 接受vorasidenib治療的患者中有 9.6% 的患者出現嚴重等級的肝功能異常，而接受安慰劑治療的患者則沒有出現這種情況。
對於具備有異檸檬酸脫氫酶 (IDH) 突變的低惡性度(2 級) 惡性腦膠質瘤患者，vorasidenib 可以顯著改善疾病控制的時間期，並延遲了下次需要介入治療的時間。
# vorasidenib #腦瘤 #IDH1 #IDH2 #低惡性度腦膠質瘤 #NEJM #陳駿逸醫師 #與你癌歸於好 #台中市全方位癌症關懷協會
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小細胞肺癌惡性度高，預後差，一旦進入廣泛期更是如此。目前有資料表明，即便在沒有腦部症狀的廣泛期小細胞肺癌患者，仍有高達15%的幾率出現腦轉移。因此，為了更好地提高小細胞肺癌的治療效果，預防性顱腦照射應用而生，並取得了隨機對照臨床研究的證據肯定（EORTC研究）。但是，既往的臨床研究中，並沒有常規針對入組患者進行腦部檢查，因此既往的隨機人群中可能混雜有相當一部分無症狀腦轉移患者，從而干擾了研究結果。為此，日本一眾學者聯合開展多中心前瞻性臨床研究，基於47個醫療中心納入224名廣泛期無腦轉移的小細胞肺癌患者，在化療結束後進行隨機分組，一組觀察，另一組則進行預防性全腦放療。最終的結果顯示，兩組患者的總生存時間並無顯著差異（中位生存時間，預防性全腦放療組 11.6月 vs. 觀察組 13.7月，P = 0.094）。預防性顱腦照射組表現出更高的厭食和下肢無力症狀。研究者表明，既然預防性全腦照射無法帶來更優的生存資料，卻可能導致更高的治療風險，因此不推薦在廣泛期無腦轉移的小細胞肺癌患者中，常規開展此種治療。
此前的一項3期研究結果表明，與不進行預防性顱骨照射相比，預防性顱骨照射可降低廣泛期小細胞肺癌患者無症狀腦轉移的發生率，並延長總生存期。然而，由於入組前未進行腦部成像，化療方案和照射劑量也各不相同，這些研究結果引起了人們的擔憂。我們進行了一項3期試驗，以重新評估預防性頭顱放射治療廣泛期小細胞肺癌的療效。
方法
我們在日本的 47 家機構開展了這項隨機、開放標籤的 3 期研究。隨機分配（1:1）對鉑類雙聯化療有任何反應且磁共振成像無腦轉移的廣泛期小細胞肺癌患者接受預防性顱腦放療（25 Gy，每天10次，每次2-5 Gy）或觀察。所有患者都必須在入組後的12個月內每隔3個月、18個月和24個月接受一次腦部核磁共振成像檢查。隨機化是通過電腦生成的分配序列進行的，其中年齡是一個分層因素，而機構、東部合作腫瘤學組表現狀態和對初始化療的反應則是最小化因素。主要終點是總生存期，在意向治療人群中進行分析。該試驗已在UMIN臨床試驗註冊中心註冊，註冊號為UMIN000001755，目前已不再接受新參與者。
結果
2009年4月3日至2013年7月17日期間，共計224名患者入組並被隨機分配（113人接受預防性顱腦放療，111人接受觀察）。在2013年6月18日進行的計畫中期分析中，對首批163名入組患者進行了貝葉斯預測，預防性顱腦放療優於觀察的概率為0.011%，因此研究因無效而提前終止。在最終分析中，預防性顱腦放療組的中位總生存期為11.6個月（95% CI, 9.5-13.3），觀察組為13-7個月（10-2-16-4）（HR=1.27，95% CI, 0.96-1.68；P=0-094）。3個月時最常見的3級或更嚴重不良事件是厭食 [預防性顱內放療組106人中有6人(6%)，觀察組111人中有2人(2%）、乏力[3人（3%），1人（<1%）]和下肢肌無力[1人(<1%)，6人(5%)]。兩組均未發生與治療相關的死亡病例。
結論:在這項日本人群試驗中，與觀察相比，預防性全腦放射線治療並不能延長廣泛期小細胞肺癌患者的總生存期。因此，對於對初始化療有任何反應且在追蹤期間定期接受腦部磁振造影檢查並確認無腦轉移的廣泛病變小細胞肺癌患者來說，預防性頭顱放療並非必要。
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在美國，65～74歲女性老年乳癌患者占乳癌的1/4，且目前老年乳癌的發病率在美國也有增加的趨勢。臨床試驗中經常沒有收錄老年乳癌患者，所以較缺乏實證上的參考，導致了臨床上對老年乳癌患者經常有過度治療、或治療不足的聲音。
根據一項薈萃的研究分析顯示，儘管放射線治療能夠降低腋窩淋巴結陰性乳癌患者的總體復發的累積發生率，但對存活時間的延長效果卻是十分有限。對於低復發風險、年齡較大、荷爾蒙受體陽性、且腫瘤較小的患者，乳房保留手術後是否可以免除放射線治療，仍存在有些爭議，目前僅有有限的實證可以做為治療決策的參考。
而PRIME II臨床試驗，其5年結果對比了65歲及以上、T1或T2期（最大直徑小於3cm）、荷爾蒙受體陽性之原發乳癌且無腋窩淋巴結轉移的患者，在接受乳房保留手術和輔助荷爾蒙治療後，分別給予或是不接受術後放療的復發率，研究結果顯示給予術後放療組其局部乳癌復發率顯著上較低（無放療組4.1%、放療組1.3%）。
儘管目前國際專家建議:70歲及以上腫瘤小於3公分、荷爾蒙受體陽性且無腋窩淋巴結轉移之原發乳癌患者，進行乳房保留手術也於術後有使用輔助荷爾蒙治療的情況下可以免除手術後的放射線治療。在此，發表於新英格蘭醫學雜誌上的PRIME II試驗10年的研究成果。
PRIME II是一項第三期的隨機性臨床試驗，收錄了65歲及以上，荷爾蒙受體陽性且無腋窩淋巴結轉移之原發乳癌患者、屬於T1或T2期原發性乳癌（最大病灶小於3cm）患者，患者均接受了乳房保留手術，手術切緣無殘留癌細胞，且均在術後接受了輔助荷爾蒙治療。患者被隨機分配至進行全乳的放射線治療（40-50 Gy）組或是無放療組。主要研究終點為局部乳癌復發。次要研究終點包括區域復發、乳癌特異性的生存時間、遠處復發，及總體生存時間。
研究結果如下:
該研究共收錄了1326名患者，其中658例接受全乳的放射線治療，668例則沒有接受術後放療。中位追蹤時間為9.1年。無放療組的局部乳癌復發的累積發生率為9.5%，而放療組為0.9%。局部乳癌復發的風險比（HR）（無放療組比其放療組）為10.4。無放療組中有51例患者發生乳癌局部復發，放療組則有5例。在無放療組中，51例乳癌局部復發中有48例為局部乳癌復發為首次事件，其中37例患者乳癌復發僅限於局部。
以首次遠處復發為評量標準的10年累積發生率，無放療組為1.6%，放療組有3.0%。而兩組之間在10年的區域淋巴結復發、對側乳癌或新發腫瘤的累積發生率，以及無新發腫瘤的生存率方面，則無顯著的差異。10年無疾病惡化的生存率方面，無放療組為68.9%，放療組為76.3%。
10年的乳癌特異性存活率，無放療組為97.4%，放療組為97.9%。無放療組中有16例死亡，放療組也有15例死亡。大多數死因與乳癌無關；所有死亡病例中的25%是因為乳癌之外的其他癌症。10年的總體存活率，無放療組為80.8%，放療組為80.7%。
而在亞組分析方面:
根據荷爾蒙受體狀態對局部乳癌復發所進行的分組分析顯示，荷爾蒙受體高表達組的患者其局部乳癌復發累積發生率顯著低於全體研究人群。
荷爾蒙受體狀態高表達的乳癌患者之10年局部乳癌復發累積發生率，無放療組為8.6%，放療組為1.0%，風險比為 8.23。而荷爾蒙受體狀態低表達腫瘤患者10年局部乳癌復發累積發生率，無放療組為19.1%，與放療組的荷爾蒙受體狀態高表達腫瘤患者對比，其風險比為23.93。
荷爾蒙受體狀態低表達之乳癌患者接受放療組，並沒有觀察到局部的復發，但該亞組樣本量較小（僅有53例患者）。
研究人員對輔助荷爾蒙治療持續時間的資料進行分析，顯示於無放療組中不再接受荷爾蒙治療的患者其局部乳癌復發風險是增加的，對比繼續接受荷爾蒙治療的患者，風險比為4.66。
所以，對於65歲及以上，且為低復發風險之荷爾蒙受體陽性的早期乳癌患者，與術後輔助放療組相比，不接受輔助放療組雖然局部乳癌的復發風險有些增加，但對遠處癌症復發或總體存活率上沒有實質上的影響。
#老年乳癌患 #乳房保留 #放射線治療 #手術治療 #PRIME II
#荷爾蒙受體 #局部乳癌復發
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2023年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上公佈了Abemaciclib (捷癌寧/Verzenio/阿貝西利片）的第三期臨床試驗monarchE，基於預先計畫分析的5年結果，這項研究目的在評估Abemaciclib 2年聯合荷爾蒙治療相較單獨荷爾蒙治療對於激素受體（HR）陽性、人表皮生長因數受體2（HER2）陰性、淋巴結陽性、高復發風險的早期乳癌患者的療效和安全性。monarchE研究的5年資料明確證實了完成兩年Abemaciclib的輔助治療所帶來的持續效果，即無浸潤性疾病生存（IDFS）和無遠處復發生存（DRFS）曲線進一步分離，大大增加了Abemaciclib聯合荷爾蒙療法用於輔助治療高復發風險患者的無病復發存活率。”
此次公佈的資料包括預先設定的分析結果，患者中位隨訪時間為4.5年。所有患者均已完成Abemaciclib的療程，超過80%的患者在治療完成後至少追蹤兩年。在意向治人群中，發生浸潤性疾病的風險降低了32%。無浸潤性疾病生存（IDFS）和無遠處復發生存（DRFS）的絕對獲益在5年時進一步提升，相比於對照組分別提高了7.6%和6.7%，Abemaciclib將患者的遠處復發或死亡風險降低了32.5%。在這項針對5年治療結局的分析中，Kaplan-Meier曲線進一步分離，證實了2年治療期後患者的持續獲益。IDFS和DRFS在各亞組中均可見一致的獲益趨勢，與此前報告結果一致。
雖然總生存期（OS）資料仍不成熟，但Abemaciclib治療組的死亡病例數（2808名患者中有208例 [7.4%]）少於對照組（2829名患者中的234例 [8.3%]）（HR=0.903, 95% CI：0.749, 1.088; p = 0.284）。單獨荷爾蒙治療組中發生且存在癌症轉移的患者數量是Abemaciclib治療組的近兩倍（n = 269 vs. 138）。
研究未觀察到新的安全性信號，總體安全性結果與Abemaciclib既有安全性特徵一致。在Abemaciclib聯合荷爾蒙治療組中，最常見的副作用包括腹瀉、中性白血球減少和疲勞。在單獨荷爾蒙治療組中，最常見的作用包括關節痛、潮熱和疲勞。
#乳癌 #輔助治療
#Abemaciclib #捷癌寧 #Verzenio #阿貝西利片 #陳駿逸醫師 #與你癌歸於好 #台中市全方位癌症關懷協會
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#乳癌
Abemaciclib (捷癌寧/Verzenio/阿貝西利片）Abemaciclib 150 mg/tab
為細胞週期蛋白依賴性激酶 4 和 6（CDK4 和 CDK6）的抑制劑，可以藉由
阻斷視網膜母細胞瘤蛋白（Rb）的磷酸化，進而干擾細胞週期從 G1 至 S 期的複製，使細胞凋亡。有助於減少乳癌荷爾蒙治療的抗藥性。
衛福部核可Abemaciclib的適應症為:
1.早期乳癌：併用內分泌療法(tamoxifen 或芳香環酶抑制劑)，可做為荷爾蒙受體陽性、第二型人類表皮生長因子受體(HER2)陰性、淋巴結陽性，高復發風險之早期乳癌成年病人的輔助治療。
2.晚期乳癌：併用芳香環酶抑制劑，可做為治療荷爾蒙受體陽性、HER2 陰性之晚期或轉移性乳癌之停經後婦女及男性的第一線內分泌療法。併用 fulvestrant，可治療荷爾蒙受體陽性、HER2 陰性，且接受內分泌療法後疾病惡化之晚期或轉移性乳癌的成人病人。
單獨用於治療荷爾蒙受體陽性、HER2 陰性，曾經接受過內分泌治療及於轉移後接受化學治療後又發生疾病惡化之晚期或轉移性乳癌的成人病人。
Abemaciclib（Verzenio®）常見副作用:
- 中樞神經系統：疲倦（65%）、頭痛（20%）、頭暈（11%）。
- 皮膚：禿髮（12%）。
- 腸胃：腹瀉（90%）、噁心（64%）、食慾降低（45%）、腹痛（39%）、嘔吐（35%）。
- 血液淋巴：貧血（25-68%）、淋巴球減少（42%）、嗜中性球減少（37%）、血小板減少（20%）、白血球減少（17%）。
- 肝臟：ALT 上升（31%）、AST 上升（30%）。
- 腎臟：血清肌酐酸上升（13-98%）。
- 感染：感染（31%）。
- 骨骼肌肉：關節疼痛（15%）。
- 罕見呼吸道症狀：間質性肺炎（≤3%）、非感染性肺炎（≤3%）。
本集將聚焦於Abemaciclib 比較特殊的副作用:間質性肺炎、靜脈血栓、肝功能異常的副作用。
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#乳癌
肺癌是全球發病率及死亡率很高的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌占80%左右，間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）基因突變的患者約占3.6%。第二代ALK抑制劑Alectinib(如Alecensa/安立適膠囊)的療效在亞洲人的ALK基因突變肺癌的第一線成效如何，本集就來自ALESIA的研究報告為大家一一闡述。
間變性淋巴瘤激酶（ALK）融合突變醫界有人稱為鑽石突變。為什麼叫做鑽石突變？因為這種ALK陽性非小細胞肺癌，可能會是第一個透過內科(標靶)藥物治療，真正讓癌症重病，尤其是國病肺癌，變成像是高血壓、糖尿病的慢性病。
ALK標靶藥物目前已經出現了第一代、第二代和第三代。第一代的Crizotinib是一個多適應的標靶藥物，可以針對ALK和ROS-1突變陽性的非小細胞肺癌治療藥物。Crizotinib無論是在第二線還是在第一線使用時，它的表現，包括中位生存期、中位無疾病惡化的生存時間(PFS)都超越了化療。
雖然Crizotinib表現不俗，但是使用後會出現抗藥性的情況，ALK陽性非小細胞肺癌經過第一線治療，大約11個月至13個月左右，會產生抗藥性，而抗藥性會導致疾病的失控。而抗藥性帶來的最大威脅就是出現腦轉移。因為在其它所有臟器當中，腦轉移對生命可能是首當其衝的威脅，其次是肝轉移。
Alectinib與crizotinib第一線治療ALK基因突變肺癌的的亞洲患者中的隨機第三期的開放標籤的臨床試驗，歐洲腫瘤內科醫學會2022年年會報告的研究結果證實，與crizotinib相比，alectinib在未經治療的ALK陽性非小細胞肺癌患者的首波治療中表現的效果比起crizotinib來的更好。
#歐洲腫瘤內科醫學會 #ESMO2022 #ALK陽性 #非小細胞肺癌
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肺癌是全球發病率及死亡率很高的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌占80%左右，間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）基因突變的患者約占3.6%。第二代ALK抑制劑Alectinib(如Alecensa/安立適膠囊)的療效在亞洲人的ALK基因突變肺癌的第一線成效如何，本集就來自ALESIA的研究報告為大家一一闡述。
間變性淋巴瘤激酶（ALK）融合突變醫界有人稱為鑽石突變。為什麼叫做鑽石突變？因為這種ALK陽性非小細胞肺癌，可能會是第一個透過內科(標靶)藥物治療，真正讓癌症重病，尤其是國病肺癌，變成像是高血壓、糖尿病的慢性病。
ALK標靶藥物目前已經出現了第一代、第二代和第三代。第一代的Crizotinib是一個多適應的標靶藥物，可以針對ALK和ROS-1突變陽性的非小細胞肺癌治療藥物。Crizotinib無論是在第二線還是在第一線使用時，它的表現，包括中位生存期、中位無疾病惡化的生存時間(PFS)都超越了化療。
雖然Crizotinib表現不俗，但是使用後會出現抗藥性的情況，ALK陽性非小細胞肺癌經過第一線治療，大約11個月至13個月左右，會產生抗藥性，而抗藥性會導致疾病的失控。而抗藥性帶來的最大威脅就是出現腦轉移。因為在其它所有臟器當中，腦轉移對生命可能是首當其衝的威脅，其次是肝轉移。
Alectinib與crizotinib第一線治療ALK基因突變肺癌的的亞洲患者中的隨機第三期的開放標籤的臨床試驗，歐洲腫瘤內科醫學會2022年年會報告的研究結果證實，與crizotinib相比，alectinib在未經治療的ALK陽性非小細胞肺癌患者的首波治療中表現的效果比起crizotinib來的更好。
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高達50%初診斷的乳癌患者會接受術前輔助化療，尤其是三陰性乳癌癌患者，臨床上是需要更準確的生物標記物來預測術前輔助化療的治療療效。
一項針對高風險、早期乳癌的多中心術前輔助化療的試驗平臺，評估了HER2陰性乳癌患者在術前輔助化療治療期間的循環腫瘤DNA(ctDNA) 之動態變化是否可作為評估療效和預測預後的工具。研究發現在三陰性腺癌中，治療早期ctDNA的清除預示著對術前輔助化療有良好的回應；在術前輔助化療後ctDNA陰性的HER2陰性的乳癌患者具有更好的預後；使用Signatera ctDNA檢測，在病理完全腫瘤緩解 (pCR) 或殘餘腫瘤負荷 (RCB) 基礎上可以進一步改善風險分層，或可指導臨床及時調整術前輔助化療的治療方案 (如升級或降級治療等)，從而改善患者獲益。
#三陰性乳癌 #術前輔助化療 #循環腫瘤DNA #ctDNA #Signatera #基因檢測，#病理完全腫瘤緩解 #pCR #殘餘腫瘤負荷 #RCB
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惡性間皮瘤是一種高侵襲性、預後不良的惡性腫瘤，發病率約1.5/1, 000, 000人，常見於男性。此前因發達國家工業化程度較高，惡性間皮瘤的發生率高於發展中國家。惡性肋膜間皮瘤（malignant pleural mesothelioma, MPM）是間皮瘤中的主要類型，約占所有間皮瘤的90%。由於MPM發病隱匿、潛伏週期可長達數十年，患者診斷時通常已是疾病晚期，難以手術切除。因此，MPM致死率高，患者5年生存率不足10%，中位總生存（overall survival, OS）僅9個月-12個月[4]。此類疾病給患者及其家庭帶來嚴重的負擔和影響。
惡性肋膜間皮瘤通常預後不良，患者生存期短，且長期以來缺乏有效的治療選擇。化療對晚期患者臨床轉歸的改善有限，患者生存期不足1年，標靶治療也難以覓得合適靶點。
近期免疫治療研究的發展深切改變了MPM的治療格局，其中雙免疫聯合治療(nivolumab+伊匹木單抗Ipilimumab） 在各人群亞組中均較顯著改善患者生存預後，延長患者生存期，其中以非上皮癌類型效果最好。因而可以用於未經治療、不可切除MPM患者的一線治療。
#惡性肋膜間皮瘤 #間皮瘤 #雙免疫聯合治療 #nivolumab #伊匹木單抗
#Ipilimumab #MPM
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為何我們稱華佗為”神醫”?
以下是華佗的一個醫案:
府中官吏倪尋、李延同時來找華佗就診，兩人都是頭痛發燒，病痛的癥狀完全相同。
華佗卻說：‘倪尋應該把病邪瀉下來，李延應當發汗驅病。’
有人對這兩種不同療法提出疑問。
華佗回答說：倪尋是外實症，李延是內實症，所以治療他們也應當用不同的方法。馬上分別給兩人服藥，第二天一大早兩人一同病好起床了。
同病異治，可謂是精準醫療之濫觴。後世皆謂只要醫療精準 就會被尊稱”神醫”
精準醫療幫助晚期卵巢癌患者提升存活率
卵巢癌是最具挑戰性的婦科惡性腫瘤，在所有婦科惡性腫瘤中，卵巢癌預後最差、死亡率最高，約70%的患者就診時已處於晚期，初始治療後70%的患者3年內復發，5年總體生存率不到50%。
過去晚期卵巢癌標準的治療，先以最大程度的進行腫瘤細胞減滅手術，隨後進行含鉑方案的術後輔助化療來預防癌症的復發。然而，一旦復發且多次復發後患者會逐漸發展為對鉑類化療抗藥的類型，是預後不良的主要原因。
化療作為卵巢癌標準治療的一部分，曾被探索用於維持治療。但隨著研究進展，發現太平洋紫杉醇用於維持治療並無生存獲益，卻增加毒性事件發生，目前不再被推薦用於卵巢癌的維持治療。而topotecan等其他藥物的換藥維持治療研究，均未顯示出助益。
第三期或第四期卵巢癌初次手術切除後之治療， 可以使用Bevacizumab於鉑類化療治療有反應後的維持治療，目前的建議劑量是靜脈輸注給予15毫克/公斤 (體重)，每三週一次。 當術後輔助使用Bevacizumab與carboplatin及paclitaxel合併使用至多六個治療療程，接著單獨使用Bevacizumab治療直到疾病惡化、無法忍受的毒性產生或接受治療達15個月為止(取 決於何者先發生)。
隨著2012年Study 19研究結果的首度證實PARP抑制劑（PARPi）在鉑類化療敏感復發性卵巢癌人群的治療之有效性，開啟了卵巢癌標靶治療新的時代。2018年SOLO1臨床試驗的研究結果在ESMO重磅發佈，揭開了具備有BRCA突變的卵巢癌使用PARP抑制劑作為一線維持治療的序幕。
然而，BRCA突變僅占20%，約有50%的新診斷卵巢癌患者為同源重組修復缺陷陽性。在華人的HRD陽性人群的比例可能更高，大約為68.7%，這類患者是否也是合成致死機制的潛在獲益人群。是否有維持治療方案可使該類患者獲益？於是就有針對HRD(同源重組修復缺失)陽性的卵巢癌使用PARP抑制劑的PAOLA-1臨床試驗 應運而生。
PAOLA-1是一項隨機對照、雙盲、的第三期臨床試驗，研究納入806例接受含鉑化療合併抗血管新生雙標靶Bevacizumab藥物後達到臨床緩解的新診斷晚期卵巢癌患者，以2：1比例後續再隨機接受PARP標靶藥物oalparib (Lynpaza)搭配抗血管新生藥物Bevacizumab的雙標靶藥物、或安慰劑+抗血管新生標靶藥物作為維持性治療，目的在評估維持性PARP與抗血管新生雙標靶治療的療效與安全性。
經過61個月的追蹤，使用PARP與抗血管新生雙標靶治療藥物作為一線維持性的治療，去治療HRD陽性的卵巢癌患者，中位疾病控制時間長達46.8個月，46.1%的患者5年未復發，可以降低疾病進展或死亡的風險高達59%。
儘管最後對照組(僅使用抗血管新生單一標靶藥物作為維持性治療)組中，有大約50%患者在病情出現惡化後改為接受了ARP與抗血管新生雙標靶治療，而使用雙標靶藥物作為一線維持性的治療仍可以為HRD陽性的卵巢癌患者提供了臨床上具有意義的存活率改善，5年存活的患者比例高達65.5%，總體生存率提高了17%，死亡風險降低達38%。
如何知道你的卵巢癌是否為HRD(同源重組修復缺失)陽性?
目前市面上您會看到的HRD檢測大致有三種，其中myChoice CDx (商品名:myChoice HRD)才是「PARP與抗血管新生雙標靶治療」用於HRD陽性的卵巢癌，且真正通過嚴格三期藥物的臨床試驗所指定採用的檢測平台，且取得美國FDA的核可認證。
檢測先行 治療才會好行
使用PARP/抗血管新生雙標靶藥物的維持治療，大幅度改變了晚期上皮性卵巢癌的治療格局，為廣大患者帶來了希望。PAOLA-1研究首次證實了PARP/抗血管新生的雙標靶治療可以用於一線維持治療HRD陽性新診斷為晚期卵巢癌的患者，可以有臨床意義上的去改善病患存活率。透過myChoice HRD檢測的平台將受惠於PARP標靶治療的獲益人群，從原來僅限於BRCA基因突變的卵巢癌患者，再度進一步擴展到不具備有BRCA突變、但卻有HRD陽性的卵巢癌患者，為HRD陽性卵巢癌患者一線維持治療帶來新的選擇。
目前卵巢癌患者中屬於HRD陽性大約有50%，晚期的卵巢癌患者唯有經過HRD的檢測為才能確定是否為HRD陽性，當HRD為陽性才可以在可以使用PARP抑制劑作為第一線的維持治療，有效延長癌症的無惡化存活期。
所以晚期卵巢癌患者在進行藥物治療前，務必先行基因檢測，精準地去查驗妳的腫瘤是否具備有BRCA基因的變異及是否為HRD(同源重組修復缺失)陽性，如此才能展開系統分類後的精準醫療，才能讓你專有的治療真正地好行。
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有人對這兩種不同療法提出疑問。
華佗回答說：倪尋是外實症，李延是內實症，所以治療他們也應當用不同的方法。馬上分別給兩人服藥，第二天一大早兩人一同病好起床了。
同病異治，可謂是精準醫療之濫觴。後世皆謂只要醫療精準 就會被尊稱”神醫”
隨著對腫瘤分子醫學研究的不斷進展，越來越多的分子遺傳學特徵在腫瘤的診斷、治療及預後評估等方面發揮著重要的指導作用，精準醫療理念逐漸在癌症領域發光發熱。
BRAF基因突變已經被確定為各種實體癌症生長的驅動因素，其中BRAF通過小G蛋白和N末端之間的相互作用被啟動，這導致MEK和下游ERK的磷酸化，最終導致癌細胞的過度增殖。
BRAF V600E基因突變是一種廣泛存在的基因突變，惡性黑色素瘤中約為40%-60%、甲狀腺乳頭狀癌為30%-80%、晚期大腸直腸癌為5%-15%、肺癌中為2%-4%、惡性腦膠質瘤中佔比3%，並且BRAF V600E基因突變在漿液性卵巢癌、膽管癌、胰臟癌中均有一定表達。在血液腫瘤中慢性淋巴細胞白血病、毛細胞白血病、朗格漢斯細胞組織細胞增生症、多發性骨髓瘤也存在BRAF突變。
美國食品和藥物管理局(FDA) 最近核准BRAF標靶藥物Dabrafenib(泰伏樂/達拉非尼）合併MEK 標靶藥物trametinib(麥欣霓/曲美替尼)組合作為一種與原發腫瘤組織無關的癌症治療方法，用於治療具有BRAF V600E 突變的實體瘤。 此次核准標示著腫瘤學領域的一項重大成就，也代表著我們治療癌症的能力向前邁出了一大步。 早期證據支持BRAF標靶藥物Dabrafenib(泰伏樂）合併trametinib(麥欣霓)組合用於治療黑色素瘤、非小細胞肺癌和未分化甲狀腺癌。
此外，籃子試驗的數據表明，對各種腫瘤（包括膽道癌、低級別膠質瘤、高級別膠質瘤、毛細胞白血病和多種其他惡性腫瘤）始終具有良好的緩解率，這也是FDA 核准該藥物的基礎。 2022年6月，Dabrafenib(泰伏樂）合併trametinib(麥欣霓)組合在FDA也獲准可以用於6歲及以上兒童及成年人BRAF V600E突變實體癌症的治療，本次適應症擴展基於新增兒童資料，將年齡調整至1歲以上兒童。
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#陳駿逸醫師 #基因檢測，#BRAF #標靶藥物 #Dabrafenib #泰伏樂 #達拉非尼 #MEK #trametinib #麥欣霓 #曲美替尼 #兒童癌症 #腦瘤 #精準醫療
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在具有抗癌免疫系統的患者中，補充維他命D能使消化道癌（包括大腸直腸癌）患者的生存率提高1.5倍以上，但這一作用在有抗癌基因p53突變患者才會看到。因此，在這群對的人身上，透過補充維他命D改善本身的維他命D狀態，可能是提高癌症尤其是消化道癌包括結直腸癌存活率的有效策略。
Urashima 等人於2019 年發表了一項隨機、雙盲、安慰劑對照性的臨床試驗的結果，該試驗探討了每天補充維他命D3 2000 IU 長達 8 年的時間，是否可以改善消化道癌症患者無復發存活率；但根據這項臨床試驗的結果，作者得出以下的結論，補充補充維他命D3並不會提高消化道癌症患者的 5 年無復發生存率。
而在2023年的 JAMA Network Open 期刊上，Kanno 等學者報告了該項臨床試驗的事後亞組分析。 他們評估具備有抗癌基因p53突變的亞組患者，該亞組定義為病患血清中抗p53 抗體呈陽性，並且透過免疫組織化學在超過99% 的癌細胞上有p53 的核積聚，這被認為是p53 錯義突變的生物標誌物。 與安慰劑組相比，具有可檢測到的血清抗 p53 抗體患者如果每天接受維他命D3 2000 IU 治療的患者，其癌症復發或死亡率可以顯著改善2.5 倍以上，並且可以因此降低 27% 的癌症復發或死亡率絕對風險。對於那些沒有 抗癌基因p53突變的的患者，每天服用維他命D3 2000 IU 對 5 年的無復發存活率上則沒有任何顯著的幫忙。
第一項研究，發表於1916 年，首度發現陽光照射（維他命D狀態改善的替代指標）與癌症風險降低之間存在著關聯性。之後大量的其他研究也發現，生活在高緯度地區(日照時間較短)，反而與癌症死亡風險增加有關。
在20 世紀90 年代，在美國也觀察到大腸直腸癌的死亡率與平均每日太陽照射量呈現顯著的負相關。 隨後，一項為期 8 年的前瞻性的病例對照研究也觀察到，血清 25-羥基維他命D 或 25(OH)D 的水平高於 20 ng/mL 的人，其罹患大腸直腸癌的風險會降低 3 倍。
多項流行病學研究和其他臨床研究也觀察到，維他命D 缺乏與大腸直腸癌發生風險增加有相關。關於預防大腸直腸癌的最佳維他命D 狀態的定量薈萃研究分析顯示，當血清25(OH)D 濃度為34 ng/mL 時，大腸直腸癌發的風險降低50%。維他命D受體(簡稱VDR) 的基因多態性也與大腸直腸癌的風險相關。
身體中最重要的抗癌基因P53 基因會產生蛋白質 p53，其可以透過控制細胞分裂、DNA 的修復和細胞的凋亡來抑制癌症，p53更被稱為“基因組的守護者”。維他命D3透過其活性形態的 1,25-二羥基維他命 D3，或1,25(OH)2D3，結合維他命D受體來調節細胞的增殖、分化、凋亡和血管的生成，所有這些都與其潛在的抗癌活性有關。
大約 50% 的人類癌症會具備有抗癌基因p53 的突變，會導致突變 p53 (mutp53) 的過量產生。 這些突變不僅會導致身體抑制腫瘤的活性喪失，而且還會讓野生型的 p53 失活。 有趣的是，突變 p53與 VDR 的反應元件上的啟動子區域相結合。 這種相互作用會引發抗凋亡的狀態，並且降低促凋亡基因的表達能力。
一項名為VITAL的臨床試驗，是以隨機雙盲安慰劑對照的方式評估了維他命 D3 2000 IU和海洋來源 Omega-3 脂肪酸對癌症結果的影響，該試驗的結論為補充維他命 D3 可以降低患癌症的風險。 然而，作者承認癌症死亡率因此顯著降低了 25%。 這項研究的二次分析結果顯示，每天補充維他命 D3 2000 IU可以適度降低整個受試者出現轉移性和致命性癌症的發生率。 然而，當該群受試者按體重指數（BMI）分析時，發現BMI小於25的人的風險比為0.62，而對於BMI 大於30的參與者，風險比為1.05，表明正常體重的受是者（BMI <25）從維他命 D3 的補充中獲益最多。
另一項隨機對照雙盲的臨床試驗，維他命 D3 補充劑不同劑量（每天600 、4000 或10000 IU，）持續6 個月對廣泛基因表達的影響，廣泛基因的表達與25(OH)D3水平之間存在有劑量依賴性的關係。每天接受維他命 D3 10000 IU 且將體內的血液濃度提高到 50 至 100 ng/mL 範圍內的人群中，有一半人的基因組中有超過 5% 的基因表達強勁，而其他一半的人僅表達其基因組的2% 至5%。 這表明基因對相同維他命 D3的補充劑量所產生的反應存在有個體上的差異。這一觀察結果可能有助於解釋為什麼化療中使用高劑量維他命 D 後，會導致不同的疾病控制時間，出現了使用高劑量維他命 D表達出統計學上不顯著，但有支持性趨勢上的改善疾病控制時間的效益。
2023年的 JAMA Network Open 期刊上 Kanno 等人的研究之觀察結果，徹底改變了維他命 D和癌症的關係。 讓我們了解改善維他命 D的 狀態是否會有利於降低患罹患癌症的風險，以及改善癌症患者的無癌症復發率和死亡率結果提供了額外的訊息。 100 多年來，陽光和維維他命 D缺乏一直與許多致命癌症的風險有關，包括大腸直腸癌、前列腺癌和乳癌。
然而，人們對維維他命 D這種營養素(或稱之為荷爾蒙)是否能降低癌症的風險與癌症相關的發病率和死亡率，一直存在有很大的懷疑。多項隨機臨床試驗支持了這一個懷疑。然而卻有多種變量可以影響維維他命 D 預防和應對癌症的結果，包括BMI、維他命D受體的基因多態性、增強的維生素D 分解代謝、對1,25( OH)2D3 的基因反應性，以及p53突變體對1,25(OH)2D3-維他命D受體的負面相互作用，都會或多或少地維他命 D預防和控制癌細胞生長的能力。
更重要的是，未來評估維他命 D的補充劑對於預防癌症和改善癌症治療結果的研究，不僅應該考量包括上述的許多變量以外，還應包括測量腫瘤是否具備有抗癌基因p53的突變。 Kanno 等人的研究結果得出的結論是，改善維他命 D的狀態，確實可以成為促進癌症緩解和降低癌症死亡率的有效策略。 同樣重要的是要認識到，大多數已經證明維他命 D對降低癌症風險和改善臨床結果具有幫助作用的研究，每天建議要補充維他命 D的劑量是至少使用2000 IU，並將血液中的25(OH)D 的濃度提高到至少30 ng/mL 以上，該濃度只能通過維他命 D的營養補充劑達成或是馬賽牧民和哈扎人的狩獵採集者中的血液中才可以獲得相同的數值，這些民族由於每天暴露在陽光下，使得其血液中的25(OH)D 的濃度經常性地維持在30 ng/mL 以上。
然而2023年的 JAMA Network Open 期刊上 Kanno 等人的研究的這一重要的新觀察結果還需要更多的研究來確認。 根據現有的所有證據，謹慎的做法是，癌症患者可以考慮每天服用維他命 D 2000 IU的營養補充劑來改善維他命得D 狀態，有助於降低與癌症相關的發病率和死亡率。而對維生素D 過敏的患者，以及患有肉芽腫性疾病和一些淋巴瘤的患者，則應該謹慎維他命 D的營養補充劑。
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以下是華佗的一個醫案:
府中官吏倪尋、李延同時來找華佗就診，兩人都是頭痛發燒，病痛的癥狀完全相同。
華佗卻說：‘倪尋應該把病邪瀉下來，李延應當發汗驅病。’
有人對這兩種不同療法提出疑問。
華佗回答說：倪尋是外實症，李延是內實症，所以治療他們也應當用不同的方法。馬上分別給兩人服藥，第二天一大早兩人一同病好起床了。
同病異治，可謂是精準醫療之濫觴。後世皆謂只要醫療精準 就會被尊稱”神醫”
ADAURA是一項全球性的隨機雙盲的第三期臨床試驗，納入了接受完整手術切除的IB期、II期、IIIA期之常見EGFR基因突變（19del/L858R）的非小細胞肺癌患者682例，患者接受或不接受輔助化療。患者入組後隨機分為兩組，一組接受泰格莎Tagrisso® (osimertinib)（80mg/天）治療，為期3年；另一組給予安慰劑治療，直到疾病復發或治療滿3年（或其他停藥標準）。
主要研究終點為研究者評估II-IIIA期患者的DFS（無疾病生存期）。而無病存活率（disease-free survival, DFS）是指病人診斷癌症接受完整治癒性療法後開始觀察，經過一段時間後，其復發或死亡的病人比率。(換個概念就是活著且無復發轉移的病人還剩多少）
次要研究終點為總人群的DFS，2年、3年、4年和5年的DFS，OS（總體生存期），安全性和生活品質。研究結果如下:
相較於術後安慰劑治療，也就是只有追蹤觀察的醫療模式，反而是使用術後輔助性EGFR標靶治療， 可以降低了79%的肺癌疾病復發或死亡的風險。而osimertinib與安慰劑的醫療模式下，2年無病生存期率分別爲89%與53%。重要的是，不管病人是否有接受術後的輔助化療，術後輔助性EGFR標靶治療都能增加無病生存時間的好處。
安全性方面與以往EGFR標靶治療的副作用相吻合，Osimertinib的不良反應可說是相當可以令人接受。Osimertinib的中位暴露時間爲22個月。且如果以治療後是否會影響患者生活品質的分析來看，結果顯示，osimertinib與安慰劑的醫療模式下，兩組之間病沒有臨床意義的差異，也就是Osimertinib的治療應該很適合這一類患者的心理層次上的要求。
這個研究的結論就是當1B 、2與3A 期具備有EGFR 基因突變，且接受肺癌手術後腫瘤完全切除之的非小細胞肺癌患者，不管病人有無接受術後的輔助化療，術後輔助性EGFR標靶治療Osimertinib爲患者提供了一種非常有效、安全性高且足以改變目前臨床實務的革命性治療方法。
當研究數據截止2020年1月17日，EGFR標靶治療Osimertinib 組和安慰劑組分別有11%和46%的患者出現疾病復發。在出現疾病復發的患者中，Osimertinib組主要以局部復發爲主，而安慰劑組則主要爲遠處復發。其中EGFR標靶治療Osimertinib組只有1%的患者出現中樞系統肺癌疾病復發，而安慰劑組爲10%。所以，術後輔助性EGFR標靶治療Osimertinib更可以顯著降低具備有EGFR 基因突變的非小細胞肺癌患者最擔憂的腦轉移發生率，術後輔助性Osimertinib治療會減少腦轉移的發病率，降低中樞系統肺癌疾病復發或死亡風險高達82%。
本集將分析如何預防EGFR突變肺癌術後的復發與轉移?為何要在EGFR突變肺癌術後積極給予Osimertinib?如何精準使用標靶藥物osimertinib?
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臨床試驗FLAURA的研究結果證實，第三代EGFR標靶藥物（表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑）osimertinib(泰格莎/Tagrisso/奧希替尼)已經成為了EGFR敏感性突變晚期非小細胞肺癌患者的第一線治療的首選。而2023年公布的臨床試驗FLAURA2，該研究是首個探討第三代EGFR標靶藥物加上化療用於第一線治療EGFR敏感性突變晚期非小細胞肺癌患者。FLAURA2是全球多中心、開放標籤、隨機性的第三期臨床試驗，目的在評估osimertinib加上化療(pemetrexed/鉑類)用於第一線治療EGFR敏感性突變晚期非小細胞肺癌患者的療效。
臨床試驗FLAURA2收錄了初次治療的EGFR敏感性突變晚期非小細胞肺癌患者，關鍵入組的標準包括年齡滿18歲、組織學類型為病理學確認的非鱗狀非小細胞肺癌、體能狀態良好、允許有出現穩定的中樞神經系統的癌轉移。
入組患者按照1:1比例隨機分配接受osimertinib（80mg/日）搭配化療pemetrexed/鉑類的4個療程，後續再給予osimertinib（80mg/日）搭配化療pemetrexed的維持治療，或是osimertinib單藥治療的維持治療，直至疾病惡化或出現不可耐受的毒性。該研究主要終點為研究者評估的疾病控制時間（PFS），次要終點包括總體生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、中位緩解持續時間（DoR）、疾病控制率（DCR）。
該研究共收錄了557例既往未經治療的EGFR（Ex19del/L858R）敏感性突變局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者，分別有279例和278例患者被分配至osimertinib搭配化療組和osimertinib單藥組。資料分析截至2023年4月3日，兩組患者於入組前的特徵是均衡可比。主要研究終點分析結果，由研究者評估的osimertinib搭配化療組和osimertinib單藥組的疾病控制時間分別為25.5個月和16.7個月（風險比為0.62，P＜0.0001）。由獨立評審委員會(BICR)評估的兩組的疾病控制時間分別為29.4個月和19.9個月（風險比為0.62，P=0.0002）。
無論是經研究者評估還是經BICR評估，osimertinib加上化療會顯著延長患者疾病控制時間大約有9個月。疾病控制時間方面的亞組分析顯示，所有預設亞組與主要研究終點的獲益趨勢一致。由研究者評估osimertinib搭配化療組和osimertinib單藥組的ORR分別為83.2%和75.5%，中位緩解持續時間（DoR）分別為24個月和15.3個月。
亞組分析顯示，在EGFR的19外顯子缺失突變亞組中，osimertinib搭配化療組和osimertinib單藥組的疾病控制時間分別為27.9個月和19.4個月（風險比為0.60）；而在EGFR的L858R突變亞組，osimertinib搭配化療組和osimertinib單藥組的疾病控制時間分別為24.7個月和13.9個月（風險比為0.63），osimertinib加上化療會提高EGFR的L858R突變患者的疾病控制時間大約有11個月。相較於osimertinib單藥，osimertinib加上化療會大大提高了EGFR的L858R突變亞組的獲益，幫助程度接近EGFR的Ex19del 突變的亞組。
osimertinib搭配化療組和osimertinib單藥組中有腦轉移患者分別占比42%和40%，亞組分析顯示，在腦轉移亞組中，osimertinib搭配化療相較於osimertinib單藥治療，確實是可進一步提升腦轉移患者的中位疾病控制時間大約11個月（兩組分別為24.9個月與13.8個月），osimertinib搭配化療可以降低疾病進展或死亡風險53%；在入組時沒有腦轉移的亞組中，osimertinib搭配化療組的中位疾病控制時間更長，高達27.6個月（osimertinib單藥組只有 21.0個月），風險比為0.75。從以上結果可見，osimertinib搭配化療的模式能使預後相對較差（包括L858R突變和腦轉移）的族群可以因此獲益更多。此外，在亞裔中國人群中，osimertinib搭配化療的模式能夠讓疾病控制時間延長的趨勢明顯，降低疾病進展或死亡風險51%。
在客觀緩解率方面，osimertinib搭配化療組的客觀緩解率（ORR）高達83%，相較於osimertinib單藥的客觀緩解率76%，確實有明顯的增加；且osimertinib搭配化療組的中位緩解持續時間（DoR）也更為優秀（分別為24.0個月 與. 15.3個月）。
在osimertinib搭配化療組和osimertinib單藥組中，osimertinib的中位總體持續暴露藥物的時間在這兩組分別為22.3個月和19.3個月。osimertinib搭配化療組共接受了中位12個療程的pemetrexed治療，其中高達有77%患者完成了4療程的含鉑化療。
副作用的分析顯示，osimertinib搭配化療組和osimertinib單藥組之任意原因引起的嚴重等級的副作用分別為64％（主要為血液學）與27%，副作用導致停止osimertinib藥物治療分別為11% vs 6％。兩組間質性肺病的發生率分別為3%和4%。總體上，osimertinib搭配化療組和osimertinib單藥組的治療相關不良事件發生率分別為97% 與 88%，絕大多數副作用為輕/中度，osimertinib搭配化療的副作用多為良好且可以處置。
過去的研究發現，化療可以克服對EGFR標靶治療不敏感的腫瘤細胞群，從而在整個疾病過程中對腫瘤細胞達到更好的控制，所以osimertinib搭配化療可以進一步提升療效；此外，osimertinib可以抑制肺癌細胞中胸苷酸合成酶的表達，進而可以提升化療pemetrexed的療效。而FLAURA2研究為osimertinib搭配化療的新模式，相較於EGFR單一藥物的現今治療模式，提供了更好的疾病控制時間。目前發佈FLAURA2研究的結果，可能會改變目前一線標準治療，對肺癌的臨床診治將會影響深遠。
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華佗卻說：‘倪尋應該把病邪瀉下來，李延應當發汗驅病。’
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同病異治，可謂是精準醫療之濫觴。後世皆謂只要醫療精準 就會被尊稱”神醫”
MET標靶藥物Tepotinib(德邁特/替泊替尼/TEPMETKO) 合併第三代EGFR標靶藥物Osimertinib(Tagrisso /泰格莎/奧希替尼)可能為非小細胞肺癌於第一線使用 Osimertinib 治療失敗後，提供免除化療的後續治療方案的新選擇。
在一項名為Insight 2的臨床試驗，該研究針對晚期EGFR 突變的非小細胞肺癌於第一線使用 Osimertinib 治療失敗後、出現MET 基因擴增的患者之2 期試驗，Tepotinib 合併 Osimertinib在這群患者治療顯示出積極的療效，這些患者在第一線使用 Osimertinib 治療但病情出現惡化的後續治療方案的新選擇。
INSIGHT 2 收錄了於第一線使用 Osimertinib 治療後出現獲得性抗藥性的局部晚期或轉移性 EGFR 突變、MET 擴增的非小細胞肺癌患者。 共有128 名患者接受（每天 500 毫克）和 Osimertinib（每天 80 毫克）。患者基線時中位年齡為 61 歲（範圍為 20-84 歲），57.8% 為女性，67.2% 為從不吸菸者，35.2% 患有腦轉移。
患者透過螢光原位雜交法（FISH）、液態基因檢測或是使用這兩者的方法檢測到 MET 基因有擴增的。 在98例FISH檢測到MET基因有擴增的患者中，治療的客觀緩解率為50.0%。 所有 49 位合併使用Tepotinib 合併 Osimertinib治療有反應者的腫瘤都是呈現部分緩解。 中位緩解持續的時間為 8.5 個月。 中位疾病控制時間（PFS）為 5.6 個月，中位整體存活期（OS）為 17.8 個月。
液態基因檢測檢測到 MET基因有擴增的 31 名患者中，治療的客觀緩解率為 54.8%。 中位的腫瘤緩解持續時間為 5.7 個月。 中位疾病的控制時間為 5.5 個月，中位整體存活期為 13.7 個月。
在24例可以進行評估的腦轉移患者中，透過螢光原位雜交法（FISH）檢測到MET 基因有擴增的，顱內腫瘤治療的客觀緩解率為29.2%。 有 6 位患者腦腫瘤因治療而完全消失。 顱內緩解持續時間未達到可以分析的階段，中位顱內 疾病的控制時間為 7.8 個月。
合併使用Tepotinib 合併 Osimertinib之治療相關的副作用發生率為88.3%，3級以上治療相關的副作用發生率為34.4%。 最常見的治療相關的副作用為腹瀉（比例為49.2%）、週邊水腫（比例為40.6%）、甲溝炎（比例為22.7%）和噁心（比例為21.1%）。 最常見的 3 級或以上 治療相關的副作用是周邊水腫（比例為4.7%）和食慾下降（比例為3.9%）。
因治療相關的副作用而導致 10.2%的患者需要停止合併使用Tepotinib 合併 Osimertinib之治療。 四名患者出現致命的治療相關的副作用，被認為可能與任一研究藥物有關。合併使用Tepotinib 合併 Osimertinib之治療其實是具有“可以控制的安全性”，並且“表現出積極而持久的療效”。
肺癌藥物Tepotinib (德邁特/TEPMETKO)目前台灣健保給付規定如下 (自112年7月1日生效) :
適用於治療轉移性非小細胞肺癌的成人病人，其腫瘤帶有導致間質上皮轉化因子外顯子14 跳讀式突變(MET exon 14 skipping mutation)。須經事前審查核准後使用:
初次申請時需檢具確實患有非小細胞肺癌之病理或細胞檢查報告,以及符合診斷之間質上皮轉化因子外顯子14跳讀式突變(MET exon 14 skipping mutation)檢測報告。該檢測需由該項目符合以下認證之實驗室執行，檢測報告上應註明方法學與檢測平台，並由病理專科醫師簽發報告，且於檢測報告上加註專科醫師證書字號。
Ⅰ.衛生福利部食品藥物管理署精準醫療分子檢驗實驗室列冊登錄。
Ⅱ.美國病理學會(The College of American Pathologists，CAP)實驗室認證。
Ⅲ.財團法人全國認證基金會(Taiwan Accreditation Foundation，TAF)實驗室認證(ISO15189)。
Ⅵ.台灣病理學會分子病理實驗室認證。
每次申請事前審查之療程以3個月為限，每3個月需再次申請，再次申請時並需附上治療後相關臨床資料，若病情惡化即不得再次申請。使用本品無效後則不再給付該適應症相關之免疫檢查點PD-1、PD-L1抑制劑。且每日最多處方2粒。
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在新加坡舉行的國際肺癌研究協會 (IASLC) 所舉辦的2023 年世界肺癌大會 (WCLC) 上公佈了第1b/2 期CHRYSALIS-2 臨床試驗結果，顯示amivantamab (RYBREVANT/肺倍恩，為一種雙特異性抗體，可靶向EGFR與MET 的腫瘤途徑)) 和 Lazertinib (與Tagrisso一樣屬於EGFR標靶藥物)搭配含鉑類化療（卡鉑和pemtrexed）的化療，去治療先前治療過的 EGFR 突變晚期非小細胞肺癌患者，顯示出持久的無惡化存活期。
通常，患有EGFR 基因突變的晚期非小細胞肺癌患者在治療過程中會對治療產生抗藥性。患者的抗藥性通常是多樣化的和多克隆基因突變的，這意味著他們的腫瘤可能具有由不只一種類型且不同途徑所引起的抗藥性。然而這些抗藥性的多變數可能會導致他們的疾病單獨使用標靶治療來治療後續情況，變得要困難得多。
CHRYSALIS-2 (NCT04077463) 是一項開放標籤的1/1b 期臨床試驗，研究的目的在評估第三代EGFR標靶藥物 lazertinib 作為單一療法或是lazertinib與人類雙特異性EGFR 和c-MET 的雙抗體amivantamab合併療法，探討其用藥的安全性和藥物動力學患有有EGFR 外顯子19 缺失突變(ex19del) 或L858R 激活突變的晚期非小細胞肺癌患者。 該研究收錄了 460 名晚期非小細胞肺癌患者。入組的患者過去已經接受過中位數兩種以上的治療，先前的治療包括第三代EGFR標靶藥物Osimertinib(Tagrisso/泰格莎/奧希替尼)(占比70%) 以及第一代和第二代 EGFR 靶藥物(約有45%)。
第三代EGFR標靶藥物 lazertinib與 amivantamab合併化療的治療模式，產生了 50% 的治療客觀緩解率，20 名患者中有 11 名仍在接受治療。 中位追蹤 13.1 個月後仍未達到中位緩解持續時間可以分析的階段。 中位疾病控制的時間為 14 個月。 10 名治療有反應者中有 8 名的治療反應的持續時間至少為六個月。 5 名患者接受治療後出現病情的惡化，中位增量治療持續時間為 4.2 個月。
最常見的治療引起的副作用包括白血球減少（嗜中性白血球減少症；占比90%）、皮疹（占比75%）和輸液相關反應（占比65%）。
CHRYSALIS-2 研究主要針對先前治療過的EGFR 突變非小細胞肺癌患者的這些長期追蹤數據，證明了將化療與標靶治療相結合的治療策略的重要性，以更好地解決第三代EGFR 標靶藥物治療後複雜的抗藥性模式。
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華佗卻說：‘倪尋應該把病邪瀉下來，李延應當發汗驅病。’
有人對這兩種不同療法提出疑問。
華佗回答說：倪尋是外實症，李延是內實症，所以治療他們也應當用不同的方法。馬上分別給兩人服藥，第二天一大早兩人一同病好起床了。
同病異治，可謂是精準醫療之濫觴。後世皆謂只要醫療精準 就會被尊稱”神醫”
在新加坡舉行的國際肺癌研究協會 (IASLC) 所舉辦的2023 年世界肺癌大會 (WCLC) 上公佈了KRAS G12C突變肺癌治療的KontRASt-01臨床試驗的研究新數據。
其中之一的研究將 SHP2 抑制劑 TNO155 與 KRAS G12C 抑制劑 JDQ433 合使並用，對於包括有非小細胞肺癌等 KRAS G12C 的基因突變之實體瘤患者產生抗腫瘤活性，且安全性可以接受。
該研究結果顯示，在過去已經接受過 KRAS G12C 抑制劑治療的12位非小細胞肺癌患者中，治療的客觀緩解率為 33.3%。 總共有 8.3% 的患者期腫瘤因TNO155 合併JDQ433的治療後，腫瘤獲得完全消失，25.0% 的患者腫之瘤獲得部分緩解，33.3% 的患者治療後病情呈現穩定，33.3% 的患者出現疾病的惡化。 疾病控制率為66.7%。
在未接受過 KRAS G12C 抑制劑治療的12位非小細胞肺癌患者，治療的客觀緩解率為33.3% ，1/3的患者腫之瘤獲得部分緩解，這也是 ORR（90% CI，12.3-60.9）； 50% 的患者治療後病情呈現穩定，16.7% 的患者反應被列為未知。疾病控制率為 83.3%。
關於安全性，常見的輕度副作用有天門冬胺酸轉氨酶 (AST；14%) 和丙胺酸轉氨酶升高 (占比10%)； 2% 的患者出現嚴重的肝功能異常。 最終，確定JDQ443（200 mg，每天兩次）和 TNO155（10 mg，每天兩次），連續服藥2 週，停藥 1 週，被確定為該組合擴展方案的最佳給藥方案。
研究人員推測，在 JDQ433 中添加 TNO155 可以改善 KRASG12C 實體瘤患者的預後。 該組合被認為透過將 KRAS 轉變為非活性的狀態以及抑制路徑的重新活化來增強KRAS G12C 標靶藥物的療效，因為 SHP2 抑制可在 KRAS G12C 抑制後抑制野生型 KRAS、NRAS 和 HRAS 的反饋性的活化。
其中分享的一個臨床病例中，研究人員重點介紹了一名 73 歲女性的病例，她參加了該試驗，患有4期肺癌且有 KRAS G12C 突變以及 PIK3CA、H1047R/TP53 和 PIK3CA 基因的突變。該患者之前接受過3 種治療，包括14 個月的順鉑、pemtrexed合併Keytruda的一線治療，4 個月的sotorasib (Lumakras) 和2 個月的docetaxel，所有這些治療均因疾病惡化而停藥。值得注意的是，患者在完成 sotorasib 治療 4 個月後開始接受JDQ433 中添加 TNO155的治療。 結果發現，該患者的該治療的疾病控制時間為 9 個月，在本次調查數據截止時，臨床效益持續 12 個月。
在所有觀察到的患者中，88% 的患者報告了任何級別的治療相關不良反應 (TRAE)，36% 的患者報告了 3 級或更高級別的 TRAE。 所有等級的AE 包括週邊水腫(40%)、嗜中性白血球減少(30%)、血小板減少(28%)、腹瀉(26%)、貧血(24%)、疲勞(18%) 和血肌酸磷酸激酶升高(16%) ）， 分別。 3級或以上TRAE包括嗜中性白血球減少症（14%）、血小板減少症（8%）、腹瀉（2%）、貧血（8%）和血肌酸磷酸激酶升高（2%）。 值得注意的是，在任何劑量水平下均未觀察到肺炎病例。
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有人對這兩種不同療法提出疑問。
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同病異治，可謂是精準醫療之濫觴。後世皆謂只要醫療精準 就會被尊稱”神醫”
過去癌症標靶藥物的臨床試驗通常只針對具備有標靶藥物作用的驅動基因突變之某一種癌症類型，而且經測試通過的藥物也通常只會核准於治療該種癌症類型，例如:osimertinib核准於治療EGFR驅動基因突變的非小細胞肺癌。
目前FDA有一種新穎的「不定腫瘤類型治療」核准之適應症，指的是醫界發現有很多不同原發腫瘤來源的癌症類型(例如肺癌、乳癌、大腸癌、肝癌等等)都攜帶有相同(或是非常相似的)癌症驅動基因突變或事都具備有特殊的分子生物標記物，且這些特殊的驅動基因突變會決定癌細胞生物行為的特質，也就是正港的致癌基因，或是可以作為療效評估的生物標記物。而科學家新研發出的標靶藥物(不管是抗體類藥物或小分子的抑制劑等)能夠針對這個特殊驅動基因突變或分子標記物去進行治療。
無論腫瘤原發的位置為何，只要具備有這個特定驅動基因突變或分子標記物，給予相對應的標靶藥物就能發揮治療效果。所以不定腫瘤類型的治療跟傳統的化學治療本質並不相同，主要差異性是在於雖然有些化學治療藥物(例如鉑金類化療)對於許多癌症都會有療效，但是這些化學治療攻擊的目標並非癌細胞所特有，因而很多正常細胞都可能會被化療所誤傷，因此化學治療不能算是一種不定腫瘤類型的治療方法。
而神經營養受體酪胺酸激酶(NTRK) 融合性基因突變癌症的不定腫瘤類型治療
NTRK是ㄧ種細胞膜表面的神經生長因子受體，負責接收神經生長因子的刺激，經由訊息的活化來促使神經細胞的生長發育。
正常健康人其體內的神經系統都會有這個NTRK的基因再發揮正常的生理作用，。然而癌細胞十分聰明，某些癌細胞在癌變的過程中利用所謂基因融和的方式，造成NTRK基因的突變或基因變異，使得癌細胞可以獲得更多的NTRK活性，而更多的NTRK活性有助於癌細胞獲取更多的養分，讓他們生長速度加快，因此就能得到比正常細胞有更好的存活優勢。
會發生這樣融合性基因突變的機制，主要原因是原本在一條染色體上的NTRK基因發生了基因變異，導致基因組的斷裂，並且會與另一條染色體上的其他基因結合，導致染色體重組或基因重組。任何一個基因如果和其他的基因發生了融合性的突變，那麼就會導致癌細胞異常活性，驅動腫瘤的發生。
NTRK是目前被醫界認可的不定腫瘤類型治療的可以用藥的突變基因，包含有NTRK1、NTRK2 和 NTRK3，NTRL會分別編碼出原肌球蛋白受體激酶（TRK）家族的TRKA、TRKB 和 TRKC 三種蛋白。
而NTRK透過突變、剪接變體、TRK的過表達、融合基因等方式來驅動癌細胞的形成。其中NTRK基因融合最為常見，從而驅動癌症的發生。而NTRK的基因融合可以在成人和兒童多種腫瘤類型的患者中發現，但在實體癌症中的確切發生率尚不清楚。在常見的癌症中，包括非小細胞肺癌、大腸直腸癌、乳癌等，發現有NTRK融合性基因突變的發生率都相對較低，大約為 1%–3%，但在一些罕見的癌症中，例如是嬰兒纖維肉瘤，類似於分泌性的乳癌、先天性中胚層腎瘤（細胞型或混合型）等，NTRK融合性基因突變的發生率可以高達90%以上。
NTRK融合性基因突變已成為不定腫瘤類型治療的熱門抗癌靶點之一，因為這是目前在全球首個被發現的不定腫瘤類型治療的可用藥基因，而哪些患者需要檢測是否具備有NTRK融合性基因突變？目前建議對所有晚期成人實體癌症和兒童實體癌症患者進行NTRK 融合性基因突變的檢測，並且根據不同癌種的特性採取不同的檢測平台。
至於何時該檢測NTRK 融合性基因突變？目前建議晚期成人實體癌症和兒童實體癌症患者患者都應該在標準治療前或者治療期間，考慮進行NTRK 融合性基因突變的檢測；而在NTRK 融合性基因突變的檢測發生率高的局部晚期癌症患者應該在進行術前輔助治療前進行NTRK融合性基因突變的檢測。
至於要如何檢測NTRK融合性基因突變的檢測？目前建議使用覆蓋NTRK 基因內含子區域的次世代基因檢測(NGS )DNA panel；或者是以全外顯子組檢測作為NTRK 融合性基因突變的檢測的首要建議，NGS RNA panel或者轉錄組作為NTRK融合性基因突變的檢測的重要補充平台。
而2018年11月27日，美國FDA核准larotrectinib（維泰凱/Vitrakvi/拉羅替尼）可以用於治療具備有NTRK融合性基因突變的局部晚期或轉移性實體癌症的成人和兒童患者。而2019年8月15日，美國FDA核准entrectinib（Rozlytrek/羅思克/恩曲替尼）上市，用於治療具備有NTRK融合性基因突變的局部晚期或轉移性實體癌症的成人和兒童患者。
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2023年9月的臨床腫瘤醫學期刊Journal of Clinical Oncology上，日本國立癌症中心發表了研究Tucatinib 治療HER2陽性轉移性膽道癌症療效的SGNTUC-019臨床試驗的結果，證實HER-2是轉移性膽道癌症的可靠生物記誌物，且HER2標靶藥物tucatinib合併trastuzumab 可以用於治療HER-2陽性轉移性膽道癌症，過去認為這是一群預後較差的患者，Tucatinib可以帶來顯著的幫助。
膽道癌症在確診時大多數就是轉移性或局部晚期的階段。轉移性或局部晚期膽道癌症患者接受一線標準治療為化療gemcitabine+順鉑+免疫檢查點抑制劑durvalumab的中位整體生存期為12.8個月，而如果一線化療gemcitabine+順鉑的中位整體生存期則為11.5個月。近期的研究也披露了在一線化療gemcitabine+順鉑方案中添加免疫檢查點抑制劑pembrolizuma(帕博利珠單抗)，也可以顯著延長患者的中位整體生存期。然而，對於一線治療後疾病惡化或有抗藥性的患者，後續治療選擇和其帶來的臨床獲益較為有限。
膽道癌症是一種異質性較強的腫瘤，膽道癌症具有許多種可以標靶治療的基因突變（如FGFR2、IDH1）。而且有高達20%的轉移性膽道癌症患者有HER-2基因的過度表達/擴增，且其占比與原發腫瘤解剖學的部位具有相關性。所以HER-2正在成為重要的可以作為藥物的靶點之一。探索性研究證實：抗HER-2治療對於轉移性膽道癌症具有一定臨床活性，且治療的客觀緩解率有12%-41.3%。
而Tucatinib是HER-2高度選擇性的口服酪氨酸激酶抑制劑。在臨床前試驗中，與單藥治療相比，HER2標靶藥物tucatinib合併trastuzumab在多種HER-2陽性的實體癌症中均展現出有較強的抗腫瘤活性；而後續的臨床試驗同樣也證實該療法在HER-2陽性轉移性實體瘤中具有活性。
SGNTUC-019是一項開放標籤的第二期籃子試驗，目的在評估HER2標靶藥物tucatinib合併trastuzumab在HER-2基因有突變的實體癌症患者中的療效及安全性，最新的研究結果更新了該試驗的轉移性膽道癌症結果。
轉移性膽道癌症患者接受為期21天的tucatinib（早晚口服300mg合併trastuzumab。該試驗的主要終點為研究者評估的治療有效率。截止2023年1月30日，共有30例轉移性膽道癌症患者進入本試驗，中位追蹤時間為10.8個月。結果顯示，研究者評估的治療有效率為46.7%，疾病的控制率為76.7%。中位緩解持續時間和疾病控制時間則分別為6.0個月和5.5個月。數據截止時，已有15例（50.0%）患者死亡，12個月的存活率率為53.6%。
在安全性方面，最為常見的治療相關的副作用是發熱（占比為43.3%）和腹瀉（40.0%）。18例患者中有嚴重等級的副作用，其中，最為常見的是膽管炎、食慾下降和噁心，且多與治療無關。
目前轉移性膽道癌症尚無HER-2規範化檢測的建議。在本試驗中，中央審查和各中心的HER-2表達的測定結果具有高度一致性。此外，中央審查檢測為HER-2陽性患者的治療有效率為（IHC/FISH：57.1%，僅FISH：57.1%，NGS：63.6%）與整個入組人群報告的的治療有效率為類似（46.7%）。根據的治療有效率為的一致性資料，研究者認為使用各種HER-2檢測方式可以用於識別tucatinib治療有效的HER-2陽性轉移性膽道癌患者。
該研究依然得出令人鼓舞的結果：靶向HER-2藥物是HER-2陽性轉移性膽道癌症患者的潛在有效的治療選擇，且HER-2是該類患者的可靠生物標記物。同時，該轉移性膽道癌症試驗中的大多數患者為亞洲人群，這與轉移性膽道癌症的全球性資料一致。
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