三陰性浸潤性乳小葉癌的臨床和分子特徵：預後分層、基因組驅動因子和治療策略

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師

浸潤性乳小葉癌(Triple-Negative Infiltrative Lobular Breast Cancer)的流行病學、組織病理學及臨床特徵

乳房之浸潤性乳小葉癌 (Infiltrative Lobular Breast Cancer，簡稱ILC) 是乳癌第二常見的組織學亞型，大約佔所有確診病例的 10% 至 15%。浸潤性乳小葉癌組織學上的特徵是細胞增殖，這些細胞分散、體積小且相對均一，並以經典的單列線性模式侵入間質，這是 E-鈣粘蛋白所介導的細胞間粘附喪失的直接結果。

雖然經典的浸潤性乳小葉癌主要為荷爾蒙受體陽性和人類表皮生長因子受體 2 (HER2) 陰性，但有一群罕見的亞組-浸潤性乳小葉癌，就是缺乏雌激素受體 (ER)、黃體素受體 (PR) 的表達以及 HER2 擴增，這是一種獨特的臨床和生物學實體，僅佔所有浸潤性乳小葉癌診斷的1.0%~1.8%，約佔所有乳癌病例的0.1%~1.4%。三陰性浸潤性乳小葉癌（Triple-Negative Lobular Breast Cancer ，簡稱TN-ILC）是一種極為罕見且侵襲性極強的乳癌亞型。透過評估大規模登記的數據，其與更常見的乳管癌患者相比，該病患者確診時年齡通常較大，且往往處於更晚期。

來自美國國家癌症數據庫（NCDB）的大規模登記數據顯示，確診為浸潤性乳小葉癌的患者年齡顯著更老，中位年齡為 67 歲，而三陰性浸潤性乳管癌患者的中位年齡為58 歲。此外，種族分布也有所不同，在浸潤性乳小葉癌中黑人女性佔了11.9%，而在三陰性浸潤性乳管癌患者群中黑人女性一比例為 21.3%。

在確診時，浸潤性乳小葉癌通常表現出更晚期的腫瘤分期。病理屬於3期疾病在浸潤性乳小葉癌病例中佔 28.0%，但在三陰性浸潤性乳管癌病例中僅僅佔 11.7%，這歸因於小葉乳癌細胞的瀰漫性、浸潤性生長的模式，這使得臨床觸診和標準篩查性乳房攝影檢查的敏感性也較低。這種結構特徵也導致小葉癌患者中乳房全切除術的比例較高（61.4%），而保乳手術的比例則比較低（38.6%），因為多病灶和多中心疾病在浸潤性乳小葉癌群體中是更為普遍。

在更廣泛的三陰性乳癌背景下，組織病理學的異質性已得到充分證實。一項針對 702 例三陰性乳癌患者的觀察性分析闡明了各種組織學亞型的分布，證實了浸潤性乳小葉癌及其多形性變異型（PILC）乳癌均屬於罕見診斷。「多形性小葉癌」（Invasive Pleomorphic Lobular Carcinoma, 簡稱 IPLC）是侵襲性乳小葉癌中一種少見且高度惡性的變異型，它僅佔所有侵襲性乳癌的 1% 以下，但因其特殊的細胞型態與生長方式，臨床上被視為比經典型小葉癌更具侵犯性且預後較差。

表 1：來自美國國家癌症數據庫的浸潤性乳小葉癌與三陰性浸潤性乳管癌，人口統計學和臨床特徵的對比。

表 2：三陰性乳癌患者中的組織學分布與異質性。

經典的浸潤性小葉乳癌由具有圓形細胞核、體積小、均勻且缺乏黏附性的細胞組成，而 PILC 則表現出顯著的細胞學異型性、不規則的核膜、豐富的嗜酸性或apocrine-like（即頂質分泌樣）細胞質，以及較高的有絲分裂活性。與經典浸潤性小葉乳癌相比，多形性小葉癌表現出更具侵襲性的臨床表型，包括顯著較高比例的惡性度3級腫瘤（66.7% vs. 8.7%）和升高的 Ki-67 增殖指數（55.6% vs. 18.6%）。這種侵襲性生物學特徵與較差的預後相關；與具有經典小葉癌組織學特徵的患者相比，具有多形性小葉組織學特徵的患者表現出更差的5 年無病生存率趨勢（71.9% vs. 89.6%）和 5 年總生存率（84.6% vs. 93.1%）。

全身治療反應與預後分層

由於缺乏可以靶向的雌激素、黃體素或 HER2 受體，三陰性乳癌的臨處置在很大程度上是依賴於細胞毒殺性化療。然而，由於浸潤性小葉乳癌的增殖率低且具有獨特的生物學特性，所以其對全身化療的反應會比較差，這可能導致高達 32.9% 的浸潤性乳小葉癌患者接受不足的治療或漏掉化療，而三陰性浸潤性乳管癌患者的這一比例只有19.2%。在術前輔助治療中，這種生物學的差異導致三陰性浸潤性乳小葉癌的病理學完全緩解率（pCR）低於三陰性浸潤性乳管癌。接受術前輔助化療後，浸潤性乳小葉癌患者的 pCR率只有23.1%，而三陰性浸潤性乳管癌患者卻達36.2%，多因素調整後的比值比（OR）為 0.53。年齡較大（超過50歲）也與達到 pCR較低有相關。儘管緩解率較低，但達到 pCR 仍是三陰性浸潤性乳管癌患者長期臨床療效的強大替代標誌物。達到 pCR 的陰性浸潤性乳管癌患者的 5 年總體存活率為 77.3%，而無反應患者的 5 年存活率則只有39.8%。此外，與達到 pCR 的患者相比，術前輔助治療後留有任何殘留病灶的患者（即未達到 pCR 者）的5 年總體存活率顯著較差，與達到pCR相比，其5 年存活率分別為 52.2% 對比 77.3%。文獻上提及有一位28歲的年輕BRCA1遺傳基因突變攜帶者，患有分化不良的浸潤性乳小葉癌，在術前輔助治療後達到了腫瘤完全病理緩解。這展現了該患者群體內部的極端異質性。

儘管存在這些臨床的差異，但兩組患者的經調整後總存活率似乎相當，不過乳小葉癌患者接受乳房切除術的比例明顯較高。這表明單因素分析中觀察到的浸潤性乳小葉癌會有較差的存活率，主要是由於確診時患者年齡比較大，和就診時分期較晚所驅動。且在浸潤性乳小葉癌患者中，黑人種族與較差的5 年總體存活率有關。

化療的悖論

大規模研究分析表明，與乳房導管癌相比，乳小葉癌患者達到完全病理緩解的幾率幾乎減半，這反映了乳小葉癌較低的化療敏感性和獨特的生物學特性。然而，術前治療後達到腫瘤完全緩解仍然是一個強有力的預後指標，因為達到完全緩解的患者五年存活率會顯著提高。

基因組架構與本質分子亞型

浸潤性乳小葉癌的分子特徵是由CDH1基因編碼的 E-cadherin 的功能性失活。在乳小葉癌中，E-cadherin 的喪失會導致beta-catenin 和 p120-catenin 的細胞內轉位。這種轉位會觸發了非經典 Wnt 信號通路的激活（特別是 Wnt11 和 Wnt4），從而促進細胞骨架的重塑、轉移性的播散以及失巢凋亡的喪失。失巢凋亡 (Anoikis) 是一種細胞程序性死亡（細胞凋亡）的形式，當依賴型細胞脫離其周圍的細胞外基質時會被觸發。這種機制能防止細胞在體內錯誤的位置生長，對於維持正常組織結構至關重要。

在基因組水平上，三陰性浸潤性小葉乳癌具有與三陰性浸潤性乳管癌和荷爾蒙受體陽性小葉腫瘤均不同的體細胞突變譜。新一代基因測序顯示，三陰性浸潤性小葉乳 富含多個可靶向基因的體細胞突變。與三陰性浸潤性乳管癌相比，它表現出更高頻率的CDH1、ERBB2、ARID1A、CBFB、AKT1 和 KMT2C基因變異，但TP53基因突變的頻率較低。

表 3：浸潤性乳小葉癌與三陰性浸潤性乳管癌的體細胞突變及基因頻率對比。

儘管 70%~80% 的三陰性浸潤性乳管癌表現出高侵襲性的基底樣（basal-like）本質轉錄組亞型，但使用 PAM50基因平台進行的分子譜分析在浸潤性乳小葉癌中顯示出完全不同的分布。在浸潤性乳小葉癌患者中，分子亞型的分布如下：管腔 A 型 (Luminal-A)佔48% 、HER2 富集型 (HER2-enriched) 佔32% 、基底樣型 (Basal-like) 佔16% 、管腔 B 型 (Luminal-B) 佔3% 。

浸潤性乳小葉癌的轉錄是由雄激素受體（AR）信號通路驅動，使大多數浸潤性乳小葉癌病例歸入三陰性乳癌的管腔雄激素受體（LAR）亞型。浸潤性乳小葉癌中的激素受體 RNA水平升高，其激素受體蛋白的表達率為 80.6%，而三陰性浸潤性乳管癌僅為 24.8%。此外，浸潤性乳小葉癌表現出更高頻率的激素受體的融合變異基因，並且富含關鍵轉錄激素受體的共調節因子（DAXX和NCOA3）以及與去勢抵抗性前列腺癌相關的基因（MED12）的突變。由 MUCL1（或稱SBEM）基因編碼的小乳腺上皮粘蛋白（Small Breast Epithelial Mucin）與激素受體、FOXA1 和 GCDFP-15 強烈共表達，可作為鑑定這種 LAR 表型三陰性浸潤性乳管癌的強效替代生物標誌物。

乳癌中配體非依賴性受體激活的機制突出了雌激素受體（ESR1）與其相關孤兒核受體-雌激素相關受體α（ESRRA）之間的生物學對比。ESRRA（雌激素相關受體α是一種在細胞核內運作的受體蛋白，與雌激素受體的關係密切，也是目前乳癌研究（尤其是荷爾蒙陽性乳癌）的熱門關注標靶。原發性浸潤性乳小葉癌的特徵是存在有體細胞熱點突變ESRRA，這些突變在三陰性浸潤性乳管癌和荷爾蒙敏感型浸潤性小葉乳癌中均不存在，它們位於配體的結合域中。

免疫抑制性的腫瘤微環境

浸潤性乳小葉癌的免疫分析發現，儘管 23.3% 的三陰性浸潤性乳小葉癌病例具有高腫瘤突變負荷（TMB-high ≥10 突變/Mb），顯著高於三陰性浸潤性乳管癌的 5.2%，但浸潤性乳小葉癌仍維持著一種免疫反應「冷」、且高度抑制的腫瘤微環境。通常高 TMB 會產生體細胞的新抗原，從而刺激 T 細胞的浸潤，並預示著其對免疫檢查點抑制劑有良好的反應。然而，浸潤性乳小葉癌的物理和生物學特徵似乎限制了有效的抗腫瘤免疫反應。  

全轉錄組測序數據分析顯示，與三陰性浸潤性乳管癌相比，三陰性浸潤性乳小葉癌中活化的細胞毒性 CD8+ T 細胞和溶細胞性 M1 巨噬細胞的浸潤較低，同時伴有促進腫瘤的 M2 巨噬細胞和中性白血球水平的升高。  

表 4：三陰性浸潤性乳管癌與三陰性浸潤性乳小葉癌之腫瘤微環境中免疫細胞浸潤比例對比。

這種細胞譜伴隨着較低的 T 細胞炎性基因表達的特徵（三陰性浸潤性乳小葉癌為 16.1%，三陰性浸潤性乳管癌為 35.7%），以及主要免疫檢查點基因的下調，包括 CD274 (PD-L1)、CTLA4、FOXP3、LAG3 和 IDO。浸潤性乳小葉癌中 PD-L1 蛋白表達也有所降低。此外，浸潤性乳小葉癌表現出凋亡通路的改變。這些腫瘤表現出促凋亡基因 BIK 的上調，同時伴有粒線體凋亡關鍵執行蛋白的下調，包括 BAX、BAK1、BID、PMAIP1、MCL1、BCL2A1 和 BCL2L10。這種低 T 細胞的浸潤、免疫檢查點表達降低和凋亡通路受損的組合，表明單一抗 PD-1/PD-L1 療法藥物在浸潤性乳小葉癌中的療效可能較差。  

為了克服這一難題，治療策略正在轉向免疫聯合方案。這些方案包括將化療與雙重免疫檢查點阻斷聯合使用（例如抗 PD-1 和抗 CTLA-4 雙特異性抗體，如:cadonilimab），或靶向腫瘤為環境內的免疫抑制通路（例如 PI3K-γ 或 COX1/2 抑制劑），將這些免疫「冷」的腫瘤轉化為免疫系統的活性攻擊靶點。  

遺傳性 BRCA1 突變與多形性表型

在遺傳性乳癌易感基因 1（BRCA1）生殖系致病變異基因的攜帶者中發生的遺傳性乳癌，通常被診斷為高分級、低分化的非特殊型（NST）浸潤性癌，且常表現為基底樣、三陰性的表型。相比之下，浸潤性乳小葉癌在 BRCA1 突變攜帶者中的比例偏低，僅發生在 0.58% 至 2.2% 的病例中，而浸潤性乳小葉癌在更常與生殖系 BRCA2 突變相關（8.4%~10%）。這種譜系限制與細胞來源密切相關，因為 BRCA1 缺陷型癌症通常起源於預先編程為導管命運的管腔前體細胞。

然而，在具備生殖系 BRCA1 突變的背景下，仍有少數罕見的浸潤性乳小葉癌病例發生。一份臨床報告詳細介紹了一名 28 歲未生育女性，她具有強烈的遺傳性乳癌和卵巢癌症候群家族史，其外祖母、母親、弟弟和妹妹均被證實攜帶生殖系 BRCA1 c.3756_3759delGTCT p.(Ser1253Argfs*10) 的致病變異。

根據英國國家醫療服務體系（NHS）乳癌篩查計劃的「極高風險指南」，她的高遺傳風險（10 年內患乳癌風險 >8%），使她有資格從 25 歲開始每年接受一次乳房的核磁共振篩查。該患者隨後因左側乳房出現一個數周、可觸及的 80 mm 巨大腫塊而就診。治療前的乳房核磁共振顯示一個 82 x 63 mm 的分葉狀複雜腫塊，伴有中央囊性成分、周圍腫瘤旁/胸肌前水腫以及 II 型強化曲線。粗針穿刺活檢證實為低分化、高分級、具有多形性小葉表型的三陰性乳癌，臨床分期為 cT3 N0 M0（2B 期）。 使用替代免疫組織化學標誌物進行的病理學證實顯示出經典的小葉特徵：E-cadherin 表達完全喪失、β-catenin 的細胞質轉位、瀰漫性細胞核 GATA3 免疫反應，以及異常的細胞核 p53 積聚，同時伴有高有絲分裂率和 50% 的 Ki-67 增殖指數。由於這些診斷性免疫組化染色完全消耗了福爾馬林固定石蠟包埋（FFPE）組織塊，因此無法進行進一步的基因分析，如:體細胞二次打擊分析（雜合性丟失或啟動子甲基化）或同源重組缺陷（HRD）評分。  

可靶向治療靶點與臨床試驗

由於三陰性浸潤性乳小葉癌罕見、化療敏感性差且具有侵襲性，因此迫切需要個體化的治療策略。對浸潤性乳小葉癌之體細胞變異和轉錄通路的基因組譜分析突出了目前正在進行臨床研究的幾個可靶向靶點。  

體細胞激活型 ERBB2 基因突變發生在約 20% 至 28% 的三陰性浸潤性乳小葉癌病例中，這一比例顯著高於在三陰性浸潤性導管癌中觀察到的 3%。在一個由45 例浸潤性乳小葉癌患者組成的獨立公共數據庫列中，證實有 20% 的病例存在體細胞 ERBB2基因突變（例如 p.V777L、p.L755S 和 p.S310F），平均突變等位基因頻率（VAF）為 0.21~0.38。這些突變在無基因擴增的情況下，通過持續激活 HER2 信號通路，發揮癌基因驅動因子的作用。  

第二期 SUMMIT 籃子試驗評估了口服、不可逆泛 HER的酪氨酸激酶抑制劑 neratinib 在攜帶激活型 ERBB2 突變患者中的療效。在接受過重度前期治療的27位轉移性三陰性乳癌患者（既往中位治療方案為 2.0 至 2.5 線）中，患者接受了 neratinib 單一藥物治療（每日 240 mg）或 neratinib 聯合靜脈注射trastuzumab治療。臨床結果證實了其在導管和小葉組織學類型中均具有抗腫瘤活性，單藥治療組的確認客觀緩解率為 40.0%，聯合治療組為 35.3%。聯合治療組的臨床獲益率達到 47.1%，中位緩解持續時間為 6.14 個月，中位無進展生存期為 6.24 個月。在連續無細胞 DNA（cfDNA）監測中，ERBB2 突變的 VAF 在臨床緩解期間下降，並在疾病惡化時又重新出現。p.V777L 和 p.S310F基因突變者顯示出最顯著的腫瘤體積縮小，而 p.L755S 突變雖然腫瘤緩解率較低，但達到了 15.1 個月的中位疾病控制時間。3 級腹瀉是最常見的治療相關不良事件，發生率高達 53%，這突出了強制使用loperamide預防腹瀉的臨床必要性。基於這些結果，基於 neratinib 的聯合方案已被納入國家綜合癌症網絡（NCCN）指南，用於治療攜帶激活型體細胞 ERBB2 突變的晚期三陰性乳癌患者。  

對PI3K/AKT/mTOR 的訊號通路抑制。浸潤性乳小葉癌中有高頻率會發生體細胞的 PIK3CA突變（占比47%）和 AKT1（占比16.13%）的復發激活突變，突顯了 PI3K/AKT/mTOR 訊號通路是一個極具前景的治療靶點。前瞻性、多中心 LOBSTER 新輔助臨床試驗（NCT06607757）目前正在評估該通路抑制劑在原發性高復發風險之乳小葉癌中的臨床活性。這項隨機2期研究比較了口服 AKT 抑制劑 capivasertib（每日兩次，每次 400 mg，服藥 4 天/停藥 3 天）聯合肌肉注射Fulvestrant（每 28 天 500 mg）與單用肌肉注射Fulvestrant的療效。  

雄激素受體與 ERR alpha 信號阻斷。鑑於大多數浸潤性乳小葉癌病例屬於管腔雄激素受體（LAR）分子亞型，靶向雄激素信號通路是藥物研發的關鍵焦點。目前正在評估口服雄激素受體拮抗劑（如enzalutamid和bicalutamide）在晚期、雄激素受體陽性三陰性乳癌患者中的臨床活性，為對化療不敏感的疾病提供靶向選擇。  

此外，由於ESRRA熱點基因突變是浸潤性乳小葉癌所特有的，並且與高侵襲性的多形性表型相關，因此靶向孤兒核受體ERR alpha 代表了一條全新的治療途徑。臨床前研究表明，使用特異性 ERR alpha之反向激動劑 XCT790 或亞型特異性拮抗劑化合物 A（SR16388的治療可以抑制雌激素非依賴性細胞增殖，限制小鼠異種移植瘤的生長，並與荷爾蒙療法或細胞毒殺性化療發揮協同作用，這為在這一罕見群體中開發靶向ERR alpha 的藥物提供了明確的生物學依據。  

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