精準打擊與毒性防線：雙特異性抗體藥物複合體（Bispecific ADC）如何重新定義尿路上皮癌的精準治療與安全管理？

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師

ADC（Antibody-Drug Conjugate）已經讓癌症治療從傳統的全身性化療，進化到具有分子導航能力的精準殺傷；而雙特異性抗體 ADC 更進一步整合兩個腫瘤標靶的辨識能力。然而，精準遞送並不代表完全沒有正常組織毒性。臨床治療的真正挑戰，是如何在提高腫瘤殺傷效率的同時，建立可預測、可監測及可介入的毒性管理機制。

一、從傳統化療到雙抗 ADC，腫瘤精準打擊戰爭的進化

 ADC 不只是化療藥物的升級，而是重新設計藥物進入腫瘤細胞的運輸系統。

過去，晚期尿路上皮癌（Urothelial Carcinoma, UC）的全身性治療，主要依賴含鉑化療、免疫檢查點抑制劑（Immune Checkpoint Inhibitors）及抗體藥物複合體。儘管治療策略不斷進步，腫瘤異質性、獲得性抗藥性及轉移性疾病的持續進展，仍然是臨床上難以突破的瓶頸。

傳統化療就像戰場上的地毯式轟炸，利用細胞毒性藥物攻擊快速分裂的癌細胞，卻也不可避免地傷害骨髓、消化道黏膜及其他正常組織。

ADC 則像現代戰爭中的精準導引飛彈：利用單株抗體辨識腫瘤細胞表面的特定抗原，再透過連接子（Linker）攜帶高效細胞毒性載荷（Payload），將藥物送進腫瘤細胞內部。

然而，導航系統再精密，也不代表飛彈絕對不會誤傷。ADC 仍可能透過抗原在正常組織的表達、游離載荷釋放、非特異性細胞攝取及旁觀者效應，引發全身性不良反應（Adverse Events, AE）。

雙特異性抗體 ADC 的出現，讓腫瘤辨識從單一座標進化為雙重導航。

傳統 ADC 通常利用單一抗體辨識一種腫瘤相關抗原，而雙特異性抗體 ADC（Bispecific ADC）則能同時辨識兩個不同的標靶。

這就像足球比賽中的雙人包夾戰術，不再只盯防一名球員，而是從兩個不同方向掌握對手的進攻路線。

以 EGFR/HER3 雙特異性 ADC-BL-B01D1（Iza-bren，izalontamab brengitecan）為例，其透過同時辨識 EGFR 與 HER3，結合 Topoisomerase I inhibitor 載荷 Ed-04，期望克服腫瘤細胞表面抗原表達異質性及治療抗藥性。2025 年發表的尿路上皮癌第二期臨床研究，已提供這項新型藥物在晚期或轉移性尿路上皮癌的初步療效與安全性證據。

二、解決方案（一）：解碼 ADC 的四重抗癌機制與四維毒性密碼

ADC 的抗腫瘤作用並非單一載荷殺傷，而是四種生物學機制共同形成的治療效果。

1. 載荷直接殺傷（Payload-mediated Cytotoxicity）：

抗體與腫瘤抗原結合後，經受體介導的內吞作用（Receptor-mediated Endocytosis）進入細胞，經溶酶體處理後釋放載荷，造成 DNA 損傷或微管功能障礙，最終誘導細胞凋亡。

2. 旁觀者效應（Bystander Effect）：

部分載荷釋放後具有細胞膜穿透能力，可以擴散至鄰近抗原低表達甚至陰性的腫瘤細胞。這項機制對抗腫瘤內部異質性具有重要價值，就像足球場上的一次成功突破，不只擊敗第一名防守球員，也能打開後方防線。

3. 標靶訊號阻斷（Signal Inhibition）：

抗體結合 EGFR、HER2 或其他受體後，可能干擾相關訊號傳遞，抑制腫瘤細胞增殖及存活。

4. 免疫效應活化（Immune Effector Functions）：

抗體 Fc 區域可能透過抗體依賴性細胞毒殺（ADCC）、抗體依賴性細胞吞噬（ADCP）及補體依賴性細胞毒殺（CDC），進一步促進腫瘤細胞清除。實際作用程度則取決於抗體結構與 Fc 工程設計。

• ADC 的毒性譜，則由四大核心因素共同決定。

• Payload： 決定主要細胞毒性機轉，是毒性譜最重要的決定因素之一。
• Antibody/Target： 決定腫瘤辨識能力，也影響腫瘤外靶向毒性（On-target Off-tumor Toxicity）。
• Linker： 連接子的血液循環穩定性與細胞內裂解特性，決定載荷是否提前釋放。
• Patient Factors： 包括骨髓儲備、肝腎功能、營養狀態、共病、合併用藥及個體藥物代謝差異。
•  

因此，ADC 的精準治療並不是單純追求更高的標靶結合率，而是必須同時考量藥物動力學（PK）、藥效學（PD）、組織分布及毒性暴露。

三、解決方案（二）：Payload 與 Target 的毒性對映——認識不同 ADC 的副作用指紋

不同載荷就像不同種類的武器，攻擊方式不同，附帶損傷也不同。臨床常見 ADC 載荷可分為三大類：

其中，Topo I inhibitor 透過抑制 DNA 拓撲異構酶 I，使 DNA 複製過程產生損傷，特別容易影響快速增殖的細胞，因此骨髓抑制及消化道毒性是重要的臨床監測項目。

標靶抗原的正常組織表達，是 ADC 發生腫瘤外毒性的另一個重要原因。例如：

• TROP2： 正常上皮組織也有表達，相關 ADC 可能出現皮膚、口腔黏膜及胃腸道毒性。
• HER2： 正常心肌及肺部組織具有一定程度的 HER2 表達，部分 HER2 ADC 需要特別注意心臟功能與間質性肺病（ILD）。
• Nectin-4： 除了尿路上皮癌細胞，也存在於正常皮膚等組織，因此 Enfortumab vedotin（EV）具有皮膚毒性及周邊神經病變等臨床特徵。

這也提醒我們，ADC 的毒性不能全部歸咎於載荷。抗體本身的組織分布、標靶表達位置，以及細胞內吞與藥物釋放效率，都會改變最終的安全性表現。

四、解決方案（三）：BL-B01D1 的臨床新突破——雙抗 ADC 在尿路上皮癌的安全性觀察

• BL-B01D1 的特色，在於 EGFR/HER3 雙標靶辨識與 Topo I inhibitor 載荷的整合。BL-B01D1 是一種新型 EGFR/HER3 雙特異性抗體藥物複合體，利用雙重抗原辨識能力結合細胞毒性載荷 Ed-04，試圖改善單一標靶 ADC 面臨的腫瘤異質性問題。其臨床研發值得注意的地方，不只是抗腫瘤療效，也包括相對具有辨識度的血液學毒性特徵。

尿路上皮癌第二期研究，必須以實際疾病族群的數據解讀。2025 年發表於 Journal of Clinical Oncology 的 BL-B01D1-201 第二期研究，共納入 41 位局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者。

在 2.2 mg/kg 劑量組（34 人）：

• 確認客觀緩解率（Confirmed ORR）：44.1%。
• 疾病控制率（DCR）：88.2%。
• 中位無惡化存活期（mPFS）：7.3 個月。
• 中位緩解持續時間（mDOR）：11.3 個月。

最常見的治療相關不良反應（TRAE）為：

這組資料顯示，BL-B01D1 的臨床安全管理必須將骨髓抑制列為核心課題。特別是中性白血球減少與血小板減少，不能因為藥物具有雙標靶精準辨識能力，就低估其臨床嚴重性。

解讀安全性數據時，必須避免不同癌別及不同研究族群的數據混用。部分早期 BL-B01D1 研究曾報告較高的貧血、血小板減少及中性白血球減少發生率；不同研究的癌別、劑量、給藥方式及患者治療史均不相同。

例如，早期 195 人的首次人體試驗中，71% 患者出現三級以上治療相關不良反應，三級以上中性白血球減少、貧血及白血球減少均值得注意；研究亦曾觀察到間質性肺病個案。這與後續不同劑量及不同癌別研究的結果不能直接視為同一組安全性數據。

因此，對於 BL-B01D1 是否具有優於 T-DXd、Sacituzumab govitecan 或 Enfortumab vedotin 的整體安全性，目前仍應避免直接下結論。跨試驗比較容易受到患者族群、追蹤時間、劑量及 AE 判定方式影響，仍需要適當的頭對頭研究支持。

五、解決方案（四）：實戰安全管理-建立血液學與非血液學毒性的雙重防線

血液學毒性是 BL-B01D1 治療期間最需要優先部署的防線。如果將 ADC 治療比喻為籃球比賽，腫瘤控制是進攻，而骨髓功能就是球隊的替補陣容。一旦骨髓儲備耗竭，即使進攻火力再強，也可能因為球員無法持續上場而被迫中斷治療。

建議臨床建立以下監測架構：

1. 治療前基準評估： 完整血球計數（CBC with differential）、血紅素、血小板、肝腎功能、白蛋白及感染風險評估。
2. 早期密集監測： Day 1/Day 8、每三週一個療程的治療模式下，前幾個週期應密切追蹤血球變化，尤其注意預期血球低谷與下一次給藥時間的關係。
3. 後續個別化監測： 曾發生三級以上骨髓抑制、感染或反覆延遲給藥者，應維持較高頻率的 CBC 追蹤。

對於前 2 至 3 個療程，可考慮依臨床風險增加週期中血球檢查；每 2 至 3 天檢查並非所有患者都必須採取的固定標準，應依據研究方案、血球變化及臨床狀況決定。

BL-B01D1 的 D1/D8 給藥設計，與傳統每三週單次化療不同，因此 G-CSF（Granulocyte Colony-Stimulating Factor）的使用時機必須審慎安排。

• Day 1 至 Day 8 之間： 如需要G-CSF支持，應依血球變化及研究方案考慮短效 G-CSF，避免長效製劑作用時間與 Day 8 給藥發生不適當重疊。
• Day 8 給藥後： 可依中性粒細胞減少風險及臨床方案，考慮於化療後適當時間使用短效或長效 G-CSF。
• 高風險患者： 曾發生中性白血球減少之發燒、嚴重中性白血球減少或具有感染危險因子者，應積極評估初級或次級預防。

必須強調，長效 G-CSF 並非所有 Day 1 至 Day 8 間隔期一概禁用；具體使用限制應以 BL-B01D1 研究方案、製劑仿單及專家共識為依據。

• 血小板減少：提早介入，避免出血事件成為治療中斷的導火線。

當血小板下降時，應同步評估出血症狀、抗凝血藥物使用、腫瘤相關出血風險及下一次給藥時程。若曾發生二級血小板減少（50–75 × 10⁹/L），應提高後續監測頻率，並依研究方案及個別風險評估是否需要次級預防或劑量調整。若出現三級或四級血小板減少，則應依治療方案暫停給藥，待恢復至規定程度後，再決定是否降低劑量。

• 非血液學毒性：不能只盯著血球，還要注意消化道、肺部及感染風險。

• 胃腸道毒性： 噁心、嘔吐、食慾下降、腹瀉及口腔黏膜炎，應及早給予止吐、補液、電解質矯正、營養支持及適當止瀉治療。
• 嚴重腹瀉： 若持續惡化，需排除感染性腹瀉、腸炎及嗜中性球低下相關腸炎。洛哌丁胺無效時，可依病因考慮奧曲肽等治療；如有發燒、中性粒細胞低下或疑似敗血症，應依感染症處置原則及早啟動抗感染治療，而非對所有嚴重腹瀉常規使用抗生素與抗真菌藥物。
• 間質性肺病（ILD）： 雖然目前 BL-B01D1 的部分研究顯示 ILD 發生率較低，但仍應監測咳嗽、呼吸困難、低血氧及影像學變化。疑似藥物相關 ILD 時，應立即暫停治療並進行鑑別診斷。
• 輸液反應（Infusion-related Reactions）： 給藥期間監測發燒、寒顫、皮疹、呼吸困難及血壓變化，依嚴重程度給予支持治療及調整輸注速度。

六、精準醫療的下一個戰場，是療效與安全性的平衡

ADC 的真正價值，不只是讓藥物更準確地抵達腫瘤，而是讓患者能夠安全、持續地接受有效治療。雙特異性 ADC 的發展，代表腫瘤治療正式進入雙重標靶辨識與高效載荷遞送的新階段。BL-B01D1 透過 EGFR/HER3 雙標靶結合 Topo I inhibitor，為晚期尿路上皮癌提供值得期待的新治療方向。

但我們必須認清，精準導航並不等於零毒性。即使抗體能夠辨識腫瘤細胞，載荷仍可能造成骨髓抑制、消化道黏膜損傷及其他系統性不良反應。

臨床管理的核心，是建立早期監測、風險分層與階梯式介入的完整防線。對腫瘤科醫師而言，未來使用雙抗 ADC 應掌握三個關鍵：

1. 精準辨識： 了解 EGFR/HER3 雙標靶及 Topo I inhibitor 的作用機制，掌握不同 ADC 的毒性指紋。
2. 前置監測： 尤其重視前幾個週期的骨髓抑制，及早發現貧血、中性粒細胞減少與血小板減少。
3. 個別化介入： 依據血球恢復速度、感染風險、器官功能及治療反應，適時使用 G-CSF、輸血支持、劑量延遲或劑量調整。

就像現代足球戰術，優秀的球隊不只是擁有最強大的前鋒，更需要穩固的後防與完善的替補制度。ADC 治療亦然：真正成功的精準治療，不是單純追求最強的腫瘤殺傷力，而是在可接受的毒性範圍內，讓患者獲得最大的長期治療效益。

BL-B01D1 的臨床發展，正好讓我們重新思考 ADC 時代的治療哲學：從精準打擊腫瘤，到精準管理毒性，兩者缺一不可。

七、臨床重點回顧（Key Clinical Takeaways）

• 機轉： ADC 具有載荷殺傷、旁觀者效應、訊號阻斷及免疫效應等多重作用。
• 毒性： Payload、Antibody/Target、Linker 及 Patient Factors 共同決定安全性。
• 新藥： BL-B01D1 是 EGFR/HER3 雙特異性 ADC，採用 Topo I inhibitor 載荷 Ed-04。
• 臨床證據： 尿路上皮癌第二期研究中，2.2 mg/kg 組確認 ORR 44.1%，mPFS 7.3 個月。
• 安全管理： 血液學毒性是重要管理核心，應重視 CBC 監測、G-CSF 支持及劑量調整。
• 治療哲學： 精準殺傷與毒性防護必須同步進行，才能維持治療強度與患者安全。

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