2022年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会，医界都称之为ASCO-GU，今年会议于2月17至19日在旧金山举行，今年会议的亮点绝对是前列腺癌的突破。其中以PROpel研究的结果最为吸睛。
前列腺癌又称为前列腺癌，绝对是男性特有的癌症，其发生率与死亡率有逐年上升的趋势，一般而言，五十岁以前男性鲜少有人有前列腺的问题，但六十岁之后，其发生率便急剧升高。
科普一下 去势抗性的转移性前列腺癌 (mCRPC)
根据卫生福利部国民健康署的统计，近十年来，前列腺癌发生率从2000年的每十万人口中有16.57人上升到2009年的34.49人，使得前列腺癌已成为男性十大癌症第五位。由于前列腺与睪固酮息息相关，因此对于转移性前列腺 (metastatic prostate cancer) 的病患来说，最主要的治疗是荷尔蒙疗法，但当血清中睪固酮浓度低到去势标准 (<50 ng/dL) 而前列腺癌症仍持续发展，此时则定义为去势抗性的转移性前列腺癌 (metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC)，根据统计，多数转移性前列腺癌病人在荷尔蒙治疗18-24个月后会进展成转移性去势抵抗性前列腺癌。
去势抗性的转移性前列腺癌 (mCRPC) PARP治疗捎来了初露的曙光
当进入转移性去势抵抗性前列腺癌（以下简称为mCRPC）的阶段，目前第一线的治疗不尽理想，临床的需求未被满足，亟待出现有更好的治疗方案。机制上，PARP抑制剂olaparib和abiraterone acetate并用后则具有协同抗肿瘤作用。第二期临床研究Study08 安全性研究族群的药物代谢动力学的研究，未发现两药物相互作用和药物剂量限制毒性，两药物推荐可以使用全剂量进入后续研究。
而abiraterone acetate(商品名Zytiga、 泽珂，俗名「阿比特龙」，其药品作用机转
乃是一种新一代的口服抗荷尔蒙药物,可以抑制癌细胞合成所需要的生长因子 （雄性素）,达到抑制前列腺癌细胞生长的目的。该药物使用的方法:
建议清晨起床后，立即空腹口服4颗泽珂（每颗250毫克，共1,000毫克），服用1小时后，再用早餐。若忘记先吃药，不慎吃了早餐，请早餐2小时后再吃药。此外，泽珂治疗时，必须与低剂量类固醇并用，因此早餐及晚餐后，要各服用1颗5 mg类固醇（prednisolone）。
mCRPC中大约有20-30%的患者是具备有同源重组修复（HRR）基因的突变，当中有大约12%的mCRPC 患者是具备了病态性生殖系或体细胞的BRCA1或BRCA2基因突变。当同源重组修复（HRR）基因的缺陷，又称为HRD，如此会干扰正常细胞DNA的修复机制，进而导致正常细胞的死亡。然而这一套机制在癌细胞中则表现出截然不一样的结果，反而HRR途径的基因突变，反而会导致细胞生长异常，从而导致癌细胞的大量增值，而且也因为如此，反而不能正确地去修复细胞中的DNA损伤，进而导致基因组的不稳定，更助长癌症的生长。
新颖标靶PARP抑制剂可以透过作用在DNA单链断裂（ssDNA）时候所结合的聚ADP核糖聚合酶PARP (Poly ADP-ribose Polymerase) ，进而导致癌细胞的DNA损伤修复机制被因此阻断，进而导致复制叉的停滞，尔后随之引起DNA双链的断裂，终究导致了癌细胞的死亡。
一项名为PROfound研究结果让Olaparib奥拉帕利(商品名lynpaza，令癌莎)更是成是目前全世界唯一的一个获准治疗转移性去势疗法抗药之前列腺癌的PARP抑制剂；但前提是病患为具备有HRR(同源重组修复)基因突变的转移性去势疗法抗药之前列腺癌患者，这些患者也都曾经接受过abiraterone或Enzalutamide的治疗。
前述所提到的Study08，提示PARP抑制剂olaparib和abiraterone acetate并用后，对于mCRPC患者，且无论HRR突变状态，也就是无论同源重组修复（HRR）的基因是否有缺陷，都可以带给mCRPC患者显著的临床获益，且整体安全性性良好。在这样的背景下，PARP抑制剂olaparib和abiraterone acetate并用疗法进而了进入了第三期临床试验之路，该试验名为PROpel研究。于2021年9月已经报告过PROpel研究在mCRPC全体族群的第一线治疗上，取得正面的结果，该研究结果于2022年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会公布。
三期临床试验PROpel的研究背景
过去的临床研究发现，mCRPC患者的第一线治疗的中位生存期大约是3年左右。而在临床实务上，这类患者大约有一半即便接受了第一线的治疗，中位生存期却不到2年。因此，医界极想要改善mCPRC第一线治疗的效果。前述的三期临床试验PROfound研究中，PARP抑制剂olaparib单一药物会较新型荷尔蒙治疗（NHA）药物enzalutamide或阿比特龙，更可以显著延长肿瘤具备有同源重组修复（HRR）基因突变（特别是BRCA1、BRCA2和ATM基因）之mCRPC患者的影像学上的无疾病恶化生存期（rPFS）和总体生存期，并且因此获得美国FDA突破性疗法的认定。
而临床前研究表明PARP抑制剂与新型荷尔蒙治疗（NHA）药物并用有协同抗肿瘤作用。针对既往接受过欧洲紫杉醇化疗且无论同源重组修复（HRR）基因的突变状态的mCRPC患者所做的2期研究，olaparib和abiraterone acetate并用会比起单用阿比特龙更可以显著延长患者的影像学上的无疾病恶化生存期。所以三期临床试验PROpel的研究之目的在于评估并用olaparib和abiraterone acetate在mCRPC第一线治疗中的疗效和安全性。
这项PROpel研究是一项全球性、随机、双盲、第三期临床试验，收录了mCRPC患者，无论同源重组修复（HRR）基因的突变状态是否有突变，允许在转移性的荷尔蒙敏感性前列腺癌阶段接受过欧洲紫杉醇化疗，除阿比特龙外的其他新型荷尔蒙治疗（NHA）药物要求至少在入组前1年就停药。试验患者以1∶1的比例随机接受olaparib 每天早晚口服300mg并用每日阿比特龙1000 mg，或是对照组:安慰剂并用每日阿比特龙1000mg。两组都同时会加用prednisolone。PROpel研究主要的终点是研究者评估的影像学上的无疾病恶化生存期，关键的次要终点为总体生存期。其他研究的终点包括至首次后续治疗或死亡的时间（TFST）、至二次病情恶化或死亡的时间（PFS2）、客观缓解率（ORR）、HRR突变率（使用回顾性的检测模式）、健康相关生活质量、安全性和耐受性。
本次2022年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会公布的结果
主要终点部分：相较于对照组，olaparib并用阿比特龙组更能够显著延长研究者评估的影像学上的无疾病恶化生存期高达 8.2个月，中位影像学上的无疾病恶化生存期分别为16.6个月和24.8个月，疾病恶化或死亡的风险因为olaparib的并用而显著地降低了34%的风险。在预先设定的次族群分析显示，所有亚组的无疾病恶化生存期均因为olaparib的并用而有显著地改善，无论检测到、还是未检测到HRR基因的突变。
由独立评审中心（BICR）评估的影像学上的无疾病恶化生存期，相较于对照组，olaparib并用阿比特龙组更能够显著延长11.2个月，两组分别为16.4个月和27.6个月，疾病恶化或死亡的风险因为olaparib的并用而显著地降低了39%的风险。
关键的次要终点为总体生存期则因为分析资料尚不成熟。但olaparib的并用会有总体生存期延长的趋势。首次后续治疗或死亡的时间（TFST）部分，相较于对照组，olaparib并用阿比特龙组，分别为19.9个月和25.0个月，中位至二次病情恶化或死亡的时间（PFS2）的分析结果支持并用olaparib确实有长期的获益。至于客观缓解率（ORR）
部分，olaparib并用阿比特龙组与对照组分别为58.4%和48.1%，并用olaparib相较于对照组提高了10.3%。
安全性方面：olaparib并用阿比特龙组与对照组最常出现的严重等级的副作用为贫血，两组发生率分别为5.1%与 3.3%；两组分别有13.8% 与8.5%的患者因副作用而停药；两组的生活质量评分是相似的。
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