前列腺癌又称为摄护腺癌，绝对是男性特有的癌症，其发生率与死亡率有逐年上升的趋势，一般而言，五十岁以前男性鲜少有人有前列腺的问题，但六十岁之后，其发生率便急剧升高。
根据卫生福利部国民健康署的统计，近十年来，前列腺癌发生率从2000年的每十万人口中有16.57人上升到2009年的34.49人，使得前列腺癌已成为男性十大癌症第五位。由于前列腺与睪固酮息息相关，因此对于转移性前列腺 (metastatic prostate cancer) 的病患来说，最主要的治疗是荷尔蒙疗法，但当血清中睪固酮浓度低到去势标准 (<50 ng/dL) 而前列腺癌症仍持续发展，此时则定义为去势抗性的转移性前列腺癌 (metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC)，根据统计，多数转移性前列腺癌病人在荷尔蒙治疗18-24个月后会进展成转移性去势抵抗性前列腺癌。
去势抗性的转移性前列腺癌 (mCRPC) PARP治疗捎来了初露的曙光
当进入转移性去势抵抗性前列腺癌（以下简称为mCRPC）的阶段，目前第一线的治疗不尽理想，临床的需求未被满足，亟待出现有更好的治疗方案。机制上，PARP抑制剂olaparib和abiraterone acetate并用后则具有协同抗肿瘤作用。第二期临床研究Study08 安全性研究族群的药物代谢动力学的研究，未发现两药物相互作用和药物剂量限制毒性，两药物推荐可以使用全剂量进入后续研究。
而abiraterone acetate(商品名Zytiga、 泽珂，俗名「阿比特龙」，其药品作用机转乃是一种新一代的口服抗荷尔蒙药物,可以抑制癌细胞合成所需要的生长因子 （雄性素）,达到抑制前列腺癌细胞生长的目的。该药物使用的方法:
建议清晨起床后，立即空腹口服4颗泽珂（每颗250毫克，共1,000毫克），服用1小时后，再用早餐。若忘记先吃药，不慎吃了早餐，请早餐2小时后再吃药。此外，泽珂治疗时，必须与低剂量类固醇并用，因此早餐及晚餐后，要各服用1颗5 mg类固醇（prednisolone）。
mCRPC中大约有20-30%的患者是具备有同源重组修复（HRR）基因的突变，当中有大约12%的mCRPC 患者是具备了病态性生殖系或体细胞的BRCA1或BRCA2基因突变。当同源重组修复（HRR）基因的缺陷，又称为HRD，如此会干扰正常细胞DNA的修复机制，进而导致正常细胞的死亡。然而这一套机制在癌细胞中则表现出截然不一样的结果，反而HRR途径的基因突变，反而会导致细胞生长异常，从而导致癌细胞的大量增值，而且也因为如此，反而不能正确地去修复细胞中的DNA损伤，进而导致基因组的不稳定，更助长癌症的生长。
新颖靶向PARP抑制剂可以透过作用在DNA单链断裂（ssDNA）时候所结合的聚ADP核糖聚合酶PARP (Poly ADP-ribose Polymerase) ，进而导致癌细胞的DNA损伤修复机制被因此阻断，进而导致复制叉的停滞，尔后随之引起DNA双链的断裂，终究导致了癌细胞的死亡。
认识尼拉帕尼
而尼拉帕尼是一种新颖靶向PARP抑制剂，尼拉帕利（商品名是ZEJULA，截永乐，则乐）美国FDA于2017年首次核准尼拉帕尼，其适应症和用途如下:
尼拉帕尼用于复发性上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌的成年患者，当患者对铂类化学疗法呈现出完全或部分反应，可以尼拉帕尼做为维持治疗。
尼拉帕尼作为单药使用，期推荐剂量为每天口服300 mg（三粒100 mg胶囊）。建议患者每天大约在同一时间服用尼拉帕尼。每个胶囊应全部吞下。 尼拉帕尼可以与或不与带食物一起服用。就寝前给予尼拉帕尼可能是解决该药物引起恶心的一种潜在方法。如果错过了尼拉帕尼剂量，请指示患者在表定的时间服用下一次剂量。如果患者呕吐或错过了了尼拉帕尼剂量，则不应再服用其他剂量。患者应在最近的含铂治疗方案后的8周内开始使用尼拉帕尼治疗。 尼拉帕尼的治疗应继续进行，直到疾病恶化或出现不可接受的毒性。
当不良反应出现时候，尼拉帕尼的剂量调整。要适当处理不良反应，并考虑有无需要中断治疗，降低剂量或停药。
尼拉帕尼使用之警告和注意事项如下:
- 骨髓增生异常综合症/急性髓性白血病（MDS / AML）：
使用尼拉帕尼的患者曾经报导有发生MDS / AML的个案，有些病例致命。应该常规监测尼拉帕尼使用之患者的血液学毒性，并在确认为MDS / AML的情况下终止治疗。
- 骨髓抑制副作用：第一个月每周进行一次全血球计数，接下来的11个月每月进行一次全血球计数，此后于临床重大变化状况或定期进行检测。
- 心血管影响：在第一年每月监测血压和心率，此后在使用尼拉帕尼治疗期间定期监测。如有必要，服用降血压药并调整尼拉帕尼剂量。
- 胚胎-胎儿毒性：尼拉帕尼可能导致胎儿伤害。建议具有潜在胎儿生殖风险的女性，并使用有效的避孕方法。
尼拉帕尼使用后之不良反应如下:
最常见的不良反应（指的是发生率≥10％）是血小板减少症，贫血，中性粒细胞减少，白细胞减少症，心pal，恶心，便秘，呕吐，腹痛/腹胀，粘膜炎/口炎，腹泻，消化不良，口干，疲劳/乏力，食欲下降，尿路感染，肝功能GOT / GPT升高，肌痛，背痛，关节痛，头痛，头晕，消化不良，失眠，焦虑，鼻咽炎，呼吸困难，咳嗽，皮疹和高血压。
依照上述，尼拉帕尼可能也会在去势抗性的转移性前列腺癌 (mCRPC)上发挥角色，2022年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会，医界都称之为ASCO-GU，今年会议于2月17至19日在旧金山举行，今年会议的亮点之一关于尼拉帕尼的临床试验MAGNITUDE研究首次发布中期结果，尼拉帕尼搭配阿比特龙与prednisolone可以用于同源重组修复(HRR基因)改变mCRPC患者的第一线治疗，可以较阿比特龙与prednisolone的治疗，更能显著改善影像评估上的无疾病恶化生存期（rPFS）。
MAGNITUDE研究的背景，是大约20%的mCRPC会具备HRR相关基因的改变，且对PARP抑制剂的治疗敏感。雄性激素受体（AR）所介导的信号传导能够调节前列腺癌癌的DNA修复，因此PARP靶向治疗合并了AR通路的靶向治疗可能会有协同抗癌的作用。名为MAGNITUDE的3期临床试验，该研究目的在评估尼拉帕尼搭配阿比特龙与prednisolone的治疗，是否可以改善具备或是不具备有HRR相关基因的改变的mCRPC患者的治疗成绩。
名为MAGNITUDE的3期临床试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的研究。入组需要第一线治疗的mCRPC患者，如果既往有接受过针对mCRPC的新型荷尔蒙治疗（NHA）药物，但至少在入组前4个月就停药，也允许入组。前瞻性筛选HRR相关基因状态：删减的HRR相关基因包括ATM、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、HDAC2和PALB2。计划入组HRR相关基因有突变的患者400例，而HRR相关基因无突变的患者600例，这两类患者均按照1∶1比例随机接受每日口服尼拉帕尼 200 mg 搭配阿比特龙与prednisolone的治疗，或是对照组:阿比特龙与prednisolone的治疗。主要终点是独立评审中心（BICR）评估的影像评估上的无疾病恶化生存期（rPFS）。次要终点包括至开始进行化疗的时间（TTCC）、至症状恶化的时间（TTSP）和总体生存期。其他终点包括至PSA数值恶化的时间（TTPP）、至二次病情恶化或死亡的时间（PFS2）、客观缓解率（ORR）、至疼痛状态恶化的时间和患者报告结果。
2022年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会的结果如下:
不具备有HRR相关基因的改变的mCRPC患者：共入组233例，针对该组预先设定的早期无效分析表明，尼拉帕尼搭配阿比特龙与prednisolone的治疗对该类患者并无获益且毒性增加，该组宣布停止入组。
具备有HRR相关基因的改变的mCRPC患者部分，本次分析的数据截止日期为2021年10月8日，共有423例具备有HRR相关基因的改变的mCRPC患者入组，分配到尼拉帕尼搭配阿比特龙与prednisolone的治疗组有212例，阿比特龙与prednisolone的治疗组有211例。中位年龄为69岁，23%既往接受过阿比特龙做为第一线的治疗，21%有内脏转移，53%有BRCA1/2基因的突变。具备有BRCA1/2基因突变的患者，中位追踪时间为16.7个月，尼拉帕尼搭配阿比特龙与prednisolone的治疗组相较只用阿比特龙与prednisolone的对照组，可以显著改善患者在影像评估上的无疾病恶化生存期：BICR评估的中位影像评估上的无疾病恶化生存期，实验组与对照组分别为16.6个月和10.9个月，尼拉帕尼的加入可以降低疾病进展或死亡的风险高达47%；中位影像评估上的无疾病恶化生存期的部分，实验组与对照组分别为19.3个月和12.4个月。
针对所有具备有HRR相关基因的改变的mCRPC患者的预先设定的次族群分析，显示尼拉帕尼的加入可以在各亚组的中位影像评估上的无疾病恶化生存期延长获益是一致的。此外，尼拉帕尼的加入还可以显著延迟了具备有HRR相关基因的改变的mCRPC患者的至开始进行化疗的时间（TTCC）、至症状恶化的时间（TTSP）和总体生存期。其他终点包括至PSA数值恶化的时间（TTPP），并使客观缓解率（ORR）翻倍。整体存活时间的数据尚不够成熟，但有尼拉帕尼的加入似乎对整体存活时间的延长有更优的趋势。
安全性方面，尼拉帕尼的加入之联合治疗的副作用是可控制的，未观察到新的安全性信号，患者的健康相关生活质量还是能够保持住。针对具备有HRR相关基因的改变的mCRPC患者，尼拉帕尼的加入组和传统阿比特龙组分别有67.0%和46.4%的患者发生严重等级的治疗期间不良事件，尼拉帕尼的加入组和传统阿比特龙组分别有10.0%和4.7%的患者因副作用停止治疗。
这个研究的结论，这研究的结果证实，PARP靶向药物plus传统阿比特龙用于不具备有HRR相关基因的改变的mCRPC患者的治疗上是无所获益。而在具备有HRR相关基因的改变的mCRPC患者中，尼拉帕尼的加入可以显著改善位影像评估上的无疾病恶化生存期的(rPFS)和其他临床相关成绩。
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