细胞分裂是由一系列严密控制的流程来完成的。这些流程取决于一些基因的正常转录（transcription）与翻译（translation）。如果这些流程出现异常，则可导致细胞生长的失控。现在认为，人类基因组大约有30,000个基因，其中少部分基因似乎在肿瘤的预防、发生与进展方面起着十分重要的作用。在许多不同类型的恶性肿瘤中，这些基因出现功能异常或功能丧失。
对于已鉴别出的基因，可根据它们在细胞中的正常功能，分为如下两大类：
第一类基因是它们的蛋白质产物能刺激或提高细胞的分裂能力与生存能力。这一类基因还包括那些能抑制细胞死亡从而在肿瘤生长上起了一定作用的基因。
第二类基因是它们的蛋白质产物能直接或间接阻止细胞分裂或导致细胞死亡。
第一类基因的正常“版本”叫做原癌基因（proto-oncogenes）。然而，这类基因当出现 “突变” 的版本或是更通俗的说是“受损” 的版本时候，这些原癌基因则变成了癌基因（oncogenes）。
第二类基因可叫做肿瘤抑制基因（tumor suppressors gene）。肿瘤抑制基因与原癌基因对人体的作用，可以用汽车来打个比方。原癌基因就如同汽车的油门，控制着汽车的启动与速度。当汽车处于正常状态时，只有踩下油门时汽车才能开始开动。在正常细胞中，细胞内、外的信号都能控制原癌基因的活性。相反的，有启动及移动时候，就难免需要有煞车系统，来控制汽车的运行即停止，而属于煞车系统属性，相对于原癌基因而言，就是肿瘤抑制基因（tumor suppressors gene），可以拮抗原癌基因对人体的作用。
当任何原癌基因有缺陷的时候，原癌基因就会始终处于“开 on ”的状态，此时原癌基因就不再需要某种信号去启动这些基因，原癌基因的功能就会一直被启动，而这辆汽车就不需要踩踩油门就会向前行驶。也就是即使没有信号指示原癌基因，还是会去启动细胞分裂，细胞仍会持续地分裂下去。我们的每个基因都有两套，对于癌基因来说，只要其中一套原基因有缺陷就会导致细胞的持续分裂。
目前已经有大量的基因被鉴定为原癌基因，其中有许多基因负责提供导致细胞分裂的刺激性信号。部分原癌基因作用是调节细胞的生长与死亡。当肿瘤抑制基因与原癌基因出现缺陷的版本，则会导致细胞产生不受控制的分裂。像是脱缰野马似的，即使在没有正常促进生长信号的存在，例如生长因子的情况下，细胞增生仍然可以发生。当肿瘤抑制基因与原癌基因出现突变，癌基因原本的调控机制就会出现缺陷，但原癌基因出现突变有一个主要特点就是只要任何一套基因有缺陷的版本就可能导致细胞生长失控。这与肿瘤抑制基因完全不同，肿瘤抑制基因必须需要两套基因都有缺陷才会导致细胞异常分裂。
迄今，目前被确定的原癌基因在细胞中有许多不同的功能。尽管他们的正常功能有差异性，但原癌基因出现突变体的形式，成为致癌版本，均会导致不受控制的细胞分裂，而突变体蛋白在通常情况下可以保留一些自己原有的功能，但对正常形态下所该做出反应的管理信号就不再能够控制它了。
目前被确定的原癌基因有:HER-2/Neu、RAS、RAF、Myc、SRC等。其中RAS基因突变经常以相当的比例出现在下列的癌症： 胰脏癌（约90%有RAS基因突变）、大肠直肠癌（约50%有RAS基因突变）、肺癌（约30%有RAS基因突变）、甲状腺癌（约50%有RAS基因突变）、膀胱癌（约6%有RAS基因突变）、卵巢癌（约15%有RAS基因突变）。而乳癌、皮肤癌、肝癌、肾癌、某些类型的白血病，都有RAS基因突变。可以看到许多知名的难搞癌症，包括癌王胰脏癌，都是RAS基因突变。目前已经有使用Ras来鉴定某些恶性肿瘤。例如，胰脏癌经常较困难诊断，但是在随粪便排出的胰腺细胞的DNA 里，鉴定RAS基因突变出来，则可帮助临床医师鉴别胰脏炎与胰脏癌。
HRAS、NRAS及KRAS三个致癌基因 (Oncogene)皆属于RAS GTPase family中的一员，这个蛋白家族所调控的讯息传递路径会参与不同的生理功能调控，
包含：
- 细胞周期运行 (Cell cycle progression)、
- 细胞生长 (Cell growth)、
- 细胞移动 (Cell migration)、
- 细胞骨架改变 (Cytoskeleton change)、
- 细胞凋亡 (Apoptosis)、
- 老化 (Senescence)等。
而RAS基因功能发挥作用后的产物，会积极参与了控制RAS基因之激酶的讯号传导路径，以及能够控制基因的转录，从而调节细胞的生长与分化。为了打“开启”这条路径，RAS蛋白必需要与细胞内的三磷酸鸟苷（GTP）分子结合。而为了“关闭”这条路径，RAS蛋白必须裂解GTP分子。 RAS基因的改变可以使RAS蛋白出现了变化，从而使RAS蛋白不再具有分裂分解GTP分子和释放GTP分子的能力。而出现这样的改变会导致这条RAS讯号传导路径，始终处于“开启功能”的状态。而这种一直维持“开启”的讯号传导路径，则会导致细胞持续的生长和增生。因此当Ras基因出现过度的表达与基因扩增时候，会持续导致细胞的增殖，这就是部分癌症发生的关键步骤。而目前研制的抗肿瘤药物正是针对这样的RAS依赖性路径。然而，此类药物要应用于临床还得进行许多研究才能实现。著名的夯RAS靶向药物Sotorasib (AMG-510)就是透过干扰RAS蛋白必需要与细胞内的三磷酸鸟苷（GTP）分子结合的途径，去影响这条RAS讯号传导路径，达到控制癌症的目的。
一般来说，细胞分裂是由“正向”与“负向” 讯号传导路径的双向机制来调控。当Ras基因突变时候则其转录作用增加时，会让过多的基因蛋白积蓄在细胞内；此时，细胞分裂的“正”向信号则强于“负”向信号，进而导致细胞持续的生长和增生。
当RAS基因出现点突变，因此会导致RAS从原癌基因朝向致癌基因的转化。这样的功能改变对细胞的影响是多方面的，因为RAS参与了许多控制细胞分裂与死亡的讯号传导路径。进而影响细胞周期的运行、细胞生长、细胞移动、细胞骨架改变、细胞凋亡等，因为RAS蛋白表达会经由RAS-RAF-MAPK讯息传递路径参与细胞增生、细胞分化及细胞存活。
而难搞的RAS基因突变癌症，除了夯RAS靶向药物Sotorasib (AMG-510)以外，是否还有其他方法来突破困境呢? 特别是RAS蛋白表达会经由RAS-RAF-MAPK讯息传递路径参与细胞增生、细胞分化及细胞存活。是否可以从RAS-RAF-MAPK讯息传递路径这部分下手呢?
于妇癌医学会SGO的2022年度会议公布了从RAS-RAF-MAPK讯息传递路径这部分下手的突破性研究，也就是使用MEK 和 BCL-xL 抑制剂Trametinib（曲美替尼，商品名Mekinist）与Navitoclax联合方案，治疗RAS突变的妇科癌症的1/2期研究，研究结果证明联合方案在RAS 突变的妇科癌症患者种临床活性，所有患者的治疗有效率为 19.4%，虽然仍然有进一步探索和验证的空间，但却是除了夯RAS靶向药物Sotorasib (AMG-510)以外，是一种新突破困境的方法。
有临床前数据证明，如果同时抑制 MEK 和 BCL-xL(控制细胞凋亡的主要蛋白，是可以产生协同抗肿瘤的作用。 从机制上讲，抑制 RAS 信号会上调 BIM，而透过抑制BCL-xL 则会“启动” 细胞的凋亡。为此，研究者进行了MEK抑制剂Trametinib合并BCL-xL 抑制剂navitoclax的第1期临床试验，以确定将来的第2期临床研究推荐剂量和如何找到 何种RAS 突变癌症有抗癌的活性。本次报告了这种联合治疗方案在患有 RAS 突变的妇科癌症患者的抗癌活性。
该研究收录了Dana-Farber 癌症研究中心和麻萨诸塞州总医院接受治疗且被具有RAS 突变的 妇科癌症的患者。患者都有可以测量的疾病，且既往在至少过1种的全身化疗但已经出现病情恶化。符合研究条件的患者具备有病态性的 KRAS 或 NRAS 中密码子12、13、61或146的启动突变的癌症。
该项研究结果:于 2015 年 1 月 22 日至 2021 年 9 月 21 日期间，该研究收录了 31 名妇科癌症患者（有15 名卵巢癌、10 名子宫内膜癌、5 名子宫颈癌、1 名苗勒氏管癌）。报告数据收集的截止日期为 2021 年 11 月 1 日。中位追踪时间为 4.9 个月。既往治疗线数的中位数为 3线。
总体而言，共有6例患者 、大约是19.4%，有确认的治疗反应。其中包括有 3 例卵巢癌（1 例是低级别浆液性癌、1 例是粘液癌、1 例式子宫内膜样癌）、有1 例子宫内膜癌、1 例为子宫颈癌（混合腺癌和神经内分泌肿瘤），以及 1 例是苗勒氏管癌（子宫内膜样癌）。 在21例至少进行过一次可评估的影像检查的患者中，治疗反应为28.6% 、中位疾病控制时间有 3.9 个月，半年疾病控制率有 37.7%。而这 6 名有治疗反应的患者，期有效反应的中位持续时间为 9.5 个月。
而该治疗方案最常见的不良事件包括有肝功能异常、血小板减少、腹泻、恶心和皮疹。
这项研究告诉世人，在RAS 突变的妇科癌症患者种临床活性，所有患者的治疗有效率为 19.4%，虽然仍然有进一步探索和验证的空间，但却是除了夯RAS靶向药物Sotorasib (AMG-510)以外，合并MEK 和 BCL-xL抑制剂的这一种新突破困境的方法，这种联合方案在RAS 突变的妇科癌症患者种临床活性。
参考文献
Activity of combination trametinib/navitoclax in patients with RAS mutated gynecologic (GYN) cancers in a Phase 1/2 study. 2022 SGO, Late Breaking Abstract 12.
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