小细胞肺癌(医学上称为small cell lung cancer,以下简称 SCLC)，是一种肺癌的组织型态，大约占所有肺癌的15%。SCLC主要发生于吸烟者。
临床上，SCLC与大部分类型的非小细胞肺癌(医学上称为non-small cell lung cancer)最大区别的特点，是SCLC癌细胞倍增速度快、增殖比率高，较非小细胞肺癌更早发生转移，容易发生局部复发。小细胞肺癌以恶性程度极高著名。
针对非小细胞肺癌的大细胞神经内分泌癌(是一种罕见肺癌)与肺外的小细胞癌，临床上采用与治疗SCLC一样的治疗方法，需要使用全身性化疗方案。因为SCLC通常表现为广泛扩散性疾病，治疗策略就是要全身性治疗。而SCLC对化疗和放疗都呈现高度敏感性，另外一个特点就是即使治疗反应迅速有效，通常也会在数月内产生抗药性与复发。
虽然小细胞肺癌可以像非小细胞肺癌一样分期，但绝大多数的医师医生发现更
简单的 2 分期系统在治疗选项上更好。这个系统将小细胞肺癌分为“局限期”和“广泛期”（也称之为扩散期），有超过三分之二小细胞肺癌患者初诊时的分期就是广泛期。
局限期指的是癌症仅限于一侧肺部且淋巴结转移仅位于同一侧胸部。
如果癌症扩散到另一侧肺，或者对侧胸部的淋巴结，或者远处器官，或者有恶
性胸水包绕肺，则叫做广泛期。而广泛期小细胞肺癌治疗目前可以说是极具挑战性，随着免疫治疗的盛行， PD-L1免疫检查点合并化疗成为目前ES-SCLC的标准一线治疗方案。尽管上述治疗方式可以显著改善广泛期小细胞肺癌患者的总体生存期，几乎所有患者会在大约1年左右又出现疾病恶化。
当进展至复发SCLC，患者通常显示出有明显的治疗抗药性，这让复发SCLC的阶段亟需要开发出更有效的治疗方法。
好在目前关于SCLC分子生物学方面的研究进展，可能会让SCLC患者的治疗策略带来希望。今日就让陈骏逸医师告诉你，现阶段的广泛期小细胞肺癌标准治疗是甚么，以及最近在广泛期小细胞肺癌的初始治疗、复发阶段和新药物开发各个方面的进展。
就治疗而言，含铂类的化疗是近30年来广泛期小细胞肺癌的标准治疗方案。广泛期小细胞肺癌对化疗相对敏感，但反应常常不够持久，造成了在复发广泛期小细胞肺癌的常有显著的治疗抗药性。总体而言，广泛期小细胞肺癌的的中位总体生存期不到14个月，2年存活率更是不到7%。
数年前，免疫治疗崛起，广泛期小细胞肺癌的患者在初始治疗就在传统化疗基础上加入了PD-L1免疫检查点抑制剂，会比单纯化疗更能显著延长患者的无疾病恶化期和整体存活期，且目前已经获得台美FDA核准使用于广泛期小细胞肺癌的第一线治疗适应症。
铂类化疗药物合并etoposide化疗的传统化疗是广泛期小细胞肺癌过去30年来的第一线治疗策略，而这临床应用最广泛的第一线治疗方案，尽管在日本的一项随机性的第三期临床试验，发现铂类合并irinotecan化疗药物确实显示出优于铂类化疗药物合并的临床疗效，但这种优势在随后的两项非亚洲进行的研究中无法再次得到证实。在一项大型的荟萃分析发现，以顺铂或卡铂为基础的联合化疗方案在疗效方面大体上是相同的。且尽管大多数患者对化疗初期相当敏感，但超过50%患者在6个月内会发生疾病恶化。
在经历近30年没有新药可用的情况下，IMpower133和Caspian两项重大的临床研究结果，证实含铂化疗联合PD-L1免疫检查点抑制剂可以给广泛期小细胞肺癌患者带来显著的整体存活期延长的获益。在IMpower133研究中，403位患者被随机分配接受4个疗程的PD-L1免疫检查点抑制剂atezolizumab合并etoposide与卡铂的化疗，之后接续使用PD-L1免疫检查点抑制剂atezolizumab的维持治疗；或是分配给予4个疗程的etoposide与卡铂的化疗。两组患者接受预防性脑照射的情况由研究者自行决定。IMpower133的研究结果显示，接受PD-L1免疫检查点抑制剂治疗组患者的中位整体存活期延长了2个月，死亡风险因此再减少3成，疾病控制时间也显著延长。两组患者在肿瘤客观缓解率、肿瘤完全缓解率和中位缓解持续时间方面的数据极为相似。值得注意的是，近2年的追纵下，atezolizumab合并etoposide与卡铂的化疗显示出有持续整体存活期延长的获益，PD-L1免疫检查点抑制剂治疗和传统化疗组分别有22%和14%患者在24个月的时后仍然存活。
另一项名为CASPIAN的研究，是随机、开放标签的全球多中心的第三期临床试验，该临床试验将入组患者分为三组：PD-L1免疫检查点抑制剂加化疗治疗组（Durvalumab，商品名：Imfinzi 抑癌宁，合并etoposide与顺铂或卡铂）、双免疫加化疗治疗组(Durvalumab +tremelimumab，一种CTLA-4免疫检查点抑制剂合并etoposide与顺铂或卡铂）以及单纯化疗作为对照组。前两组，患者接受最多4个疗程的化疗，在对照组中，患者最多接受6个疗程的化疗，同时根据情况选择预防性脑照射。CASPIAN的研究结果显示，相较于传统化疗，化疗联合PD-L1免疫检查点抑制剂Durvalumab，真的可以显著延长患者整体存活期，死亡风险因此也可以再减少近3成。PD-L1免疫检查点抑制剂Durvalumab加化疗治疗组和单纯化疗组，患者在12个月时的疾病控制率分别为18%和5%，客观缓解率分别为68%和58%。
与上述的IMpower133的长期结果一致，经过超过2年的追纵，Durvalumab合并etoposide与顺铂或卡铂化疗这一组显示出持久的治疗上获益，在24个月时的存活率为22.2%，而在单纯化疗组只有14.4%。此外，Durvalumab合并etoposide与顺铂或卡铂化疗组患者在12个月时患者的疾病控制率比例为18%，高出单纯化疗组的5%。双免疫加化疗治疗组则未显示出有延长患者整体存活期的效益。
有无可以预知化疗免疫合并治疗会有效益的预测性生物标记物吗?
目前通过免疫组织化学评估的PD-L1蛋白水平的表达无法能预测免疫加化疗治疗的疗效。值得注意的是，PD-L1在广泛期小细胞肺癌中表达的水平经常是相对较低，且主要局限在免疫细胞中。而免疫细胞PD-L1的评分准确性在广泛期小细胞肺癌中重复性较差，进一步限制了PD-L1作为广泛期小细胞肺癌生物标记物的可行性。相比之下，在一项治疗复发性广泛期小细胞肺癌的单臂临床试验中观察到肿瘤组织中的肿瘤突变负荷量（tumor mutational burden,简称 TMB）高低与化疗免疫合并治疗的疗效有相关性，TMB是指在肿瘤的基因外显子编码区的每一兆碱基中，发生置换和插入／缺失突变（非同义突变）的总数。但这些结果目前仍然未在第一线化疗免疫合并治疗中得到验证。
而RNA的表达分析正在发展成为一种很有前途的个体化治疗参考工具。转录谱的分析显示，广泛期小细胞肺癌可以由ASCL1、NEUROD1和POU2F3至少三个主转录调控因子调控分成四种主要的亚型。其中的三阴性亚型大约占广泛期小细胞肺癌的18%。根据IMpower133试验对广泛期小细胞肺癌的分型结果分析，而另一个I亚型则是会从化疗免疫合并的治疗中获得好处的机会更大。尽管在所有的四种亚型中都观察到化疗免疫合并治疗的获益，但在I亚型中，整体存活时间上的获益程度更高，可以增加近8个月的存活时间延长。
而当第一线治疗失败后，此时之复发性的广泛期小细胞肺癌的预后相对比较差，在临床上，我们会根据根据对初始化疗的缓解持续时间长短进行分层思考。初始化疗的缓解持续时间少于90天和超过90天，会被分别归类为抗药性型复发和敏感性型的复发，对于初始治疗无效的患者则归类为是难治型。在一项针对复发性小细胞肺癌的21项研究的汇总分析发现，与难治性患者相比，敏感性复发患者的第二线治疗有效率大约只有3成和患者整体存活期近8个月。使用化疗药物topotecan是美国和欧洲与台湾目前唯一被核准可以用于广泛期小细胞肺癌的第二线治疗的药物，总体而言，该药物有效率不超过25%，患者整体存活期在6-9个月之间。
第二线治疗如此不理想的成绩，可否改变?
对于敏感性复发的患者，目前临床实务上会考虑含铂化疗的再挑战，主要是因为缺乏有效的替代治疗方案。最近，来自法国的一项随机性临床试验数据支持这种治疗方法，该研究有164例敏感性复发广泛期小细胞肺癌的患者被随机分配到etoposide与卡铂，或是口服化疗药物topotecan。使用含铂化疗的再挑战患者的疾病控制期显著优于化疗药物topotecan治疗患者，而且在所有亚组中都是一致的表现，其中以晚期复发(超过6个月)的患者获益最为显著。含铂化疗的再挑战组的有效率有49%，也明显高过topotecan治疗组，但两组患者的整体存活期就无显著差异，值得注意的是，在topotecan治疗组患者中，有近40%的患者其第三线治疗是含铂化疗的再挑战。
上述疗效数据与日本的另一项的3期临床试验结果一致，该试验比较了铂类合并irinotecan/etoposide的3药治疗以及topotecan单药治疗，两者的疗效和安全性。与topotecan单药治疗相比，含铂三药化疗组患者中位整体存活期有明显地延长，从12.5个月延长到18.2个月。三药联合化疗在疾病控制和肿瘤治疗反应率方面都同样有显著的优势。尽管疗效显著，三药联合化疗目前尚不是建议的标准治疗，主要是因为毒性相对较高。
另一个被高度期待的第二线治疗，就是Lurbinectedin。Lubrinectedin是第2型RNA聚合酶的抑制剂，当其与DNA双螺旋结构上的小沟相结合，会使得癌细胞在有丝分裂过程中出现畸变、凋亡，最终减少癌细胞的增殖。在单药Lubrinectedin用在复发广泛期小细胞肺癌的第二线治疗的临床研究中，发现每3周给予Lurbinectedin3.2 mg/m2的治疗方案对于复发小细胞肺癌（其中有21%为难治性疾病），治疗反应率为35%，中位缓解持续时间有5.3个月。敏感性复发患者的治疗反应率和缓解持续时间分别为45%和6.2个月，而在抗药性复发患者则分别为22.2%和4.7个月。疾病控制时间为3.5个月，中位整体存活期有9.3个月。根据本研究结果，Lurbinectedin在2018年获得美国FDA孤儿药的认定，可以用于复发性广泛期小细胞肺癌的第二线治疗。
但Lurbinectedin治疗领域上进行了更广泛的研究，在一项第一期的临床试验中，使用Lurbinectedin合并化疗药物doxorubicin的治疗反应率可以高达65%。然而，却有88%患者发生严重的中性白血球减少，26%伴有发热。随后进行的低剂量研究，发现耐受性较之前改善，但治疗反应率却较之前降低，仅有36%。值得注意的是，相较目前标准复发广泛期小细胞肺癌的第二线化疗，Lurbinectedin联合doxorubicine未能够显著地延长整体存活期。
另一项初期的临床试验则是探讨第一线使用Lurbinected合并化疗inirinotecan的安全性和有效性。初步结果显示，治疗反应率为62%，疾病控制时间为6.2个月。值得注意的是，敏感复发患者的疾病控制时间为8.1个月，这超过了过去第一线含铂类化疗所观察到的中位疾病控制时间。副作用发生率虽然高，但相对可以控制。。目前，Lurbinectedin合并免疫药物治疗的相关研究也在进行中，期待后续结果公布。
针对于复发性广泛期小细胞肺癌，日本学者证实Amrubicin(是一种新型蒽环霉素类化合物，为拓扑异构酶Ⅱ抑制剂)对于难治性小细胞肺癌的疗效，要比topotecan单药治疗来得更好。Amrubicin在2002年被日本核准可用于复发性广泛期小细胞肺癌。
脂质体化疗inirinotecan可以延长化疗inirinotecan的半衰期，且增强药物对肿瘤的传递，目前临床试验正在进行测试复发性广泛期小细胞肺癌的疗效中。
在早期的期试验发现，大约有近2成的复发性广泛期小细胞肺癌对PD-1免疫检查点抑制剂nivolumab与pembrolizumab显示出一定的临床治疗反应，2年生存率更达到惊人的21%。双免疫联合的药物治疗(nivolumab与Ipilimumab，商品名：Yervoy、益伏)，相较于nivolumab单药，会有更高的治疗反应率，治疗反应率分别为22% 与 11%)，但双免治疗却未显示出延长整体存活期的优势。上述结果最终促PD-1免疫检查点抑制剂nivolumab与pembrolizumab单一药物的治疗获准可以作为广泛期小细胞肺癌的第三线治疗的方法。但遗憾的是，随后进行的更大规模的随机性临床试验未能显示出PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂，或是搭配CTLA-4免疫检查点抑制剂治疗的获益。在CheckMate 331的临床试验，第二线使用nivolumab单药治疗相较于topotecan或是Amrubicin的单药治疗，却未有更好延长整体存活期的优势。此外，在其他疗效指标方面同样也没有显著优势。与此同时，nivolumab或是pembrolizumab搭配Ipilimumab的双免疫联药物治疗则也未显示出有更好延长整体存活期的优势。鉴于验证性的第三期临床试验的阴性研究结果，nivolumab与pembrolizumab单一药物可以作为广泛期小细胞肺癌的第三线治疗的适应症被各自的生产药厂自愿撤回。
最后，要来谈谈放疗在广泛期小细胞肺癌的治疗地位。
首先，预防性脑照射是广泛期小细胞肺癌的患者在接受含铂化疗方案后，疾病获得控制之后的标准接续治疗方案。一项大型的第三期临床试验结果证实，预防性脑照射可以减少脑转移的发生率，且可以延长整体生存期。
最近的一项日本学者的研究显示，对于脑部MRI检查没有发现脑转移的患者，预防性脑照射并无法对广泛期小细胞肺癌的患者者带来生存上的获益。鉴于上述的研究数据，主动的中枢神经系统的肿瘤监测与预防性脑放射治疗，都是广泛期小细胞肺癌都是合理的治疗选择。
有两项随机性的研究评估了广泛期小细胞肺癌患者接受胸部巩固性放疗的安全性和疗效。其中一项试验收录了210个顺铂合并etoposide化疗后，fu6胸外转移病灶完全缓解的患者，然后随机分配接受巩固性胸部放疗与顺铂/etoposid的化疗，或者是单顺铂合并etoposide化疗。研究结果显示，接受胸部放疗患者的整体生存期有显著的延长。另一项试验，发现于第一线含铂类与etoposid的化疗药物完成后，接受巩固性胸部放疗，无法因此增加1年的存活率。但接受巩固性胸部放疗的患者的2年存活率却有明显增高。因此，第一线含铂类与etoposid的化疗药物完成后，肿瘤获得部分缓解控制下，且功能状态仍保持的广泛期小细胞肺癌患者，可以考虑后续进行胸部巩固性的放疗。至于是否需要进行预防性脑放射治疗，目前仍缺乏足够证据支持。
PD-L1免疫检查点抑制剂搭配含铂双药的免疫化疗联合模式，是过去30年来广泛期小细胞肺癌治疗领域中的最大临床突破。但对于复发性广泛期小细胞肺癌的治疗，仍是有待解决的临床难题。值得注意的是，最近的分子亚型分类的专属性的个体化治疗数据更加强调了将生物标记物引入临床试验与实务上的重要性，对于更多与更新的广泛期小细胞肺癌药物的开发有其开创性。
#广泛期小细胞肺癌 #Nivolumab #Pembrolizumab #Ipilimumab
#Atezolizumab #CASPIAN #Durvalumab#PD-L1免疫检查点抑制剂
#免疫治疗 #化疗 #预防性脑放射治疗 #PCI #Lurbinectedin #Amrubicin
#陈骏逸医师的话聊俱乐部#癌症精准医疗 #陈骏逸医师 #中西医癌症治疗#卫生福利部台中医院 #癌症治疗
更多陈骏逸医师的癌症卫教影片请连接 https://mycancerfree.com/cn/videos-cn/
更多肿瘤治疗相关信息请连接陈骏逸医师 与你癌归于好https://mycancerfree.com/cn/home-cn/#
更多癌症病友需知 请连接“全方位癌症关怀协会” https://www.cancerinfotw.org/index.php
欢迎参与脸书社团:陈骏逸医师的用心话聊俱乐部 www.facebook.com/groups/456281992960876/