黑色素瘤，又称恶性黑色素瘤，是由黑色素细胞恶化形成的高度恶性肿瘤，是皮肤癌中罕见的癌症。好发于皮肤但也可能出现在口腔、肠道或眼睛。当黑色素瘤扩散到身体远处的淋巴结，或是转移到其他器官（肺、肝、脑、骨头等等），这时候就会需要安排进一步的治疗。在医师做完整的评估之后，患者可以透过免疫治疗、标靶治疗、化学治疗、放射线治疗去控制病情。
近年来标靶治疗和免疫治疗的应用，让很多中晚期黑色素瘤患者的预后得到了很大改善。然而免疫治疗，不是只有现在常听到的PD-1或是PD-L1、CTLA-4免疫检查点抑制剂，像是LAG-3、TIM-3都是可以发挥的免疫检查点。
新英格兰医学期刊2022年刊登了一项名为RELATIVITY-047的第2～3期随机研究，该研究针对既往未经治疗的转移性或不可切除黑色素瘤患者，比较了LAG-3抑制剂relatlimab合并PD-1抑制剂nivolumab或是单纯nivolumab的治疗之疗效和安全性。根据公布的结果显示，与单纯nivolumab相比，两款免疫检查点抑制剂relatlimab与nivolumab合用于较晚期黑色素瘤的第一线治疗，其疗效中的带给病患疾病控制时间的获益更优秀。
该项RELATIVITY-047是一项2～3期、全球性、双盲、随机的临床试验，北美洲、中美洲、南美洲、欧洲、澳大利亚和新西兰等共剂111个研究中心参与。收录了年龄超过岁；组织学确诊为不可切的第3期货4期黑色素瘤；既往未接受治疗；且有可测量病灶；肿瘤组织内有可评估的LAG-3和PD-L1蛋白的表达。但是排除了葡萄膜黑色素瘤及有活动性且未经治疗的脑或软脑膜转移灶入组。
该研究的治疗方案，按照1∶1的比例将患者随机分组，两组分别接受LAG-3抑制剂relatlimab合并PD-1抑制剂nivolumab或是单独用nivolumab做治疗。两组均治疗至出现疾病进展、不可接受的不良反应或患者撤回知情同意。该研究主要终点是控制时间。
两组中共计60例患者（占了8.4%）既往接受过辅助或新辅助治疗，其中应用干扰素治疗的最多（约6.3%），其次是CTLA-4抑制剂（占了1.0%）和PD-1抑制剂(占了0.7%）。
数据截止到2021年3月9日，两款免疫检查点抑制剂relatlimab与nivolumab合用的疾病控制时间为10.1个月，而单款免疫检查点抑制剂nivolumab治疗的疾病控制时间为4.6个月，两款免疫检查点抑制剂relatlimab与nivolumab合用的12个月疾病控制率为47.7%，单款免疫检查点抑制剂nivolumab治疗为36.0%。
在各关键亚组中，两款免疫检查点抑制剂relatlimab与nivolumab合用的疾病控制率也都是超过单款免疫检查点抑制剂nivolumab治疗组。无论患者的BRAF突变状态如何，本试验均观察到两款免疫检查点抑制剂relatlimab与nivolumab合用的的优势。与此类似，无论关键预后指标如何，两款免疫检查点抑制剂relatlimab与nivolumab合用都是比较好。
在PD-L1≥1%的患者中，两款免疫检查点抑制剂relatlimab与nivolumab合用组和单一nivolumab治疗的疾病控制时间分别为15.7个月和14.7个月；在PD-L1＜1%的患者中，两款免疫检查点抑制剂relatlimab与nivolumab合用组和单一nivolumab治疗的疾病控制时间分别为6.4个月与为2.9个月。
无论LAG-3表达情况如何，两款免疫检查点抑制剂relatlimab与nivolumab合用组和单一nivolumab治疗的疾病控制时间均超过单一nivolumab治疗抗。在LAG-3≥1%的患者中，relatlimab与nivolumab合用组和单一nivolumab治疗组的中位疾病控制时间分别为12.58个月和4.76个月；在LAG-3＜1%的患者中，两组中位疾病控制时间分别为4.83个月和2.79个月。
两款免疫药物relatlimab与nivolumab合用组组不良事件发生率略高。
CheckMate 067研究证实，CTLA-4抑制剂联合PD-1抑制剂的双重免疫检查点抑制疗法优于CTLA-4抑制剂单药物的治疗，该疗法已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）核准可以应用于转移性黑色素瘤的第一线治疗。本研究结果更告诉我们，LAG-3抑制剂和PD-1抑制剂双重检查点抑制剂用于第一线治疗晚期黑色素瘤确实较PD-1抑制剂单药治疗显著延长疾病控制时间。这些研究结果都指出在黑色素瘤的第一线治疗，双重免疫检查点抑制疗法确实是优于PD-1抑制剂单药物的治疗。
安全性方面，虽然relatelimab-纳武利尤单抗组的3～4级治疗相关AE发生率高于纳武利尤单抗组，但未发现与relatelimab-纳武利尤单抗相关的新的安全信号。
该研究确定LAG-3是PD-1、CTLA-4之外，通过抑制可带来生存获益的第三个免疫检查点通路，进一步证明在既往未经治疗的转移性或不可切除黑色素瘤患者中，双重检查点抑制疗法的获益超过单药治疗，有可能成为新的免疫检查点抑制剂联合治疗方案。
参考文献
Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2022 Jan 6;386(1):24-34.
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