文:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师
过去十年来，化疗一直是晚期或转移性胃癌的首选治疗，只要HER2表达为阴性的胃癌或胃食道交接处癌的第一线标准治疗就是使用化疗，但使用化疗的中位总体存活时间难以突破1年。
免疫治疗自2015年腾空出世，在肺癌、黑色素瘤、肾癌与肝癌都大放光彩，甚至喧宾夺主，已经成为第一线的标准治疗。而晚期或转移性胃癌的首选治疗可否也顺应时势，来个世代交替，能否让免疫治疗也挤身晚期胃癌的首选治疗?
免疫治疗成为晚期胃癌的治疗选项列表
而早先CheckMate 032临床试验的研究成果也已经证实，双免疫治疗nivolumab加上Ipilimumab也可以用于治疗先前接受过治疗的晚期HER2表达为阴性的胃癌或胃食道交接处癌症患者，双免疫治疗具有临床意义和持久的抗肿瘤活性，且安全性尚可。
CheckMate 649让免疫治疗展露头角
而CheckMate 649临床研究，是一项关于免疫治疗nivolumab加上传统胃癌的化疗与传统胃癌的化疗，分别比较在第一线治疗晚期HER2表达为阴性的胃癌或胃食道交接处癌的成效，这是一个全球随机性、开放标签的第三期临床试验。研究结果证实免疫治疗nivolumab加上传统胃癌的化疗确实要比起单纯传统胃癌的化疗，更可以显著改善患者的中位总体存活时间。
基于此研究结果，美国与台湾FDA相继核准该免疫治疗nivolumab加上传统胃癌的化疗的联合治疗方案可以用于第一线的治疗适应证，可以治疗晚期HER2表达为阴性的胃癌或胃食道交接处癌。
CheckMate 649临床试验的研究，收录了年龄≥18岁、既往未给予治疗、且为手术不可切除的晚期或转移性的胃癌或胃食道交接处癌患者；HER2阳性患者会被排除在外；体能状况属于良好者。患者按照1:1比例随机分为三组，分别接受免疫治疗nivolumab（每3 周给予360mg或每2 周给予240mg）加上传统胃癌的化疗（XELOX或FOLFOX），或是接受双免疫治疗nivolumab(1mg/kg)加上Ipilimumab(3 mg/kg )于4剂后转换成单一免疫治疗nivolumab做为维持治疗，或是仅接受单纯的化疗。
CheckMate 649临床试验的研究双主要终点，为PD-L1联合阳性评分（CPS）≥5患者接受免疫治疗nivolumab加上传统胃癌的化疗组与单独化疗组的疗效，探讨中位总体存活时间与无疾病恶化时间的差异；次要终点则是包括PD-L1 CPS≥1患者接受免疫治疗nivolumab加上传统胃癌的化疗组与单独化疗组的疗效。此外也探讨 PD-L1 CPS≥5患者如果是接受双免疫治疗与单独化疗组的疗效。
免疫治疗加化疗组，与单独化疗组的疗效比较:
免疫治疗nivolumab加上传统胃癌的化疗组，与单独化疗组相比，免疫治疗加上化疗对于改善总体存活时间上是具有临床意义。而在PD-L1 CPS≥5患者中，两组的中位总体存活时间分别为14.4个月和11.1个月，免疫治疗加上化疗组，会较单独化疗组的死亡风险降低30%，24个月的存活率更是足足改善12%；若是以所有患者来分析，两组的中位中位总体存活时间分别为13.8个月和11.6个月，免疫治疗加上化疗组会较化疗组的死亡风险降低了21%，2年的存活率改善了9%。
随着追踪时间的延长，若PD-L1 CPS≥5和所有患者，与单独化疗组相比，免疫治疗加上化疗组可以维持了疾病控制上的获益。于PD-L1 CPS≥5患者中，两组的中位疾病控制时间分别为8.1个月和6.1个月，疾病恶化风险会因为免疫治疗的加入而减低3 成；在所有患者中，两组的中位疾病控制时间分别为7.7个月和6.9个月，疾病恶化风险会因为免疫治疗的加入而减低21%（图3）。
与单独化疗相比，免疫治疗加上化疗组的客观反应率则是更高，肿瘤缓解时间更持久。在PD-L1 CPS≥5的胃癌患者，免疫治疗nivolumab加上传统胃癌的化疗组，与单独化疗组相比，这两组的中位客观反应率分别为60%和45%，中位缓解持续时间分别为9.7个月和7.0个月。而如果分析所有患者，免疫治疗nivolumab加上传统胃癌的化疗组，与单独化疗组相比，两组的中位总体存活时间分别为58%和46%，中位的治疗有反应的时间则是分别为8.5个月和6.9个月。
在高度微生物状态不稳定(MSI-H)和微生物状态稳定患者中，免疫治疗nivolumab加上传统胃癌的化疗组，与单独化疗组相比，均观察到nivolumab加上胃癌化疗可以让中位总体存活时间更长、肿瘤反应率也更高。
双免疫治疗与单独化疗组进行疗效的比较:
在PD-L1 CPS≥5患者中，双免疫nivolumab加上Ipilimumab治疗组与单独化疗组进行疗效的比较。在PD-L1 CPS≥5和所有患者中，均未观察到双免疫nivolumab加上Ipilimumab治疗与单独化疗相比，会延长疾病控制时间。尽管双免疫组的肿瘤治疗的缓解率有意义的低于单纯化疗组，但PD-L1 CPS≥5和所有患者的肿瘤缓解持续时间会比起单独化疗组要来的更长。
在高度微生物状态不稳定(MSI-H)患者中，尽管这类特殊族群的样本数目较小，但与化疗组相比，双免疫治疗组的中位总体存活时间则是比较长，肿瘤反应率更高，双免疫治疗组与单纯化疗组分别为70%和57%。
安全性方面，nivolumab加上胃癌化疗组之最常见且式严重等级的副作用，包括中性颗粒性白血球减少症、中性白血球减少症、贫血。双免疫治疗组的血清脂肪酶有7%会升高，血清淀粉酶升高肝功能异常；而单独化疗组的副作用为中性白血球减少症、中性白血球减少症、腹泻。
晚期HER2表达为阴性的胃癌或胃食道交接处癌症患者如何看待??
在既往未经过治疗的晚期HER2表达为阴性的胃癌或胃食道交接处癌症患者中，额外追踪了12个月，与化疗相比，nivolumab联合化疗则是继续显示出可以改善肿瘤患者的总体疗效。
胃癌免疫治疗思维的激荡
CheckMate 649研究结果帮助了确立晚期胃癌第一线使用免疫加化疗的关键地位，2021年报告了CheckMate 649研究更新的数据，与之前报告的结论一致，nivolumab加上胃癌化疗与单纯化疗组相比，nivolumab加上胃癌化疗组可以提高PD-L1 CPS≥5的胃癌患者和全体的胃癌患者、无疾病恶化时间和肿瘤缓解率。但是要注意CheckMate 649研究中PD-L1 CPS＜5的患者，免疫的加入无法让化疗组的整体疗效加强，给病患的帮助非常低。因此，虽然目前核准所有晚期胃癌，免疫加化疗都是首选治疗，但是否PD-L1 CPS＜5的患者也应该接受免疫治疗，有待进一步的探讨。而胃癌的双免疫治疗疗效并没有像在食道癌CheckMate 648研究结果一样，中位总体存活时间优于单纯化疗，为什么双免疫治疗在CheckMate 649和CheckMate 648研究会出现不同的研究结果呢？或者说为什么双免疫治疗在胃癌和食道癌的疗效不同呢？可能是免疫药物剂量的问题，CheckMate 649研究使用的是nivolumab剂量为1mg/kg、Ipilimumab剂量为 3mg/kg，而CheckMate 648研究则是相反，nivolumab剂量为3mg/kg、Ipilimumab剂量为 1 mg/kg。但对比两项研究的治疗相关副作用或严重不良反应发生率其实是相当的。
但食道癌和胃癌在免疫治疗方面还是有很大生物学行为不同，在CheckMate 648研究中免疫治疗和化疗组的存活曲线交叉约在6个月左右，而在CheckMate 649研究则是大约在12个月左右。这是否暗示食道癌对免疫治疗可能发挥疗效的时间更快，而胃癌是更慢的?更何况胃癌患者在免疫治疗未发挥效果就已经死于疾病恶化，这也或许导致了双免疫治疗在胃癌的功败垂成。
此外，在高度微生物状态不稳定(MSI-H)胃癌患者的分析发现，可以从单纯双免疫治疗对比于单纯化疗的死亡风险降低了72%，而单一免疫联合化疗对比于单纯化疗的死亡风险降低了62%，足以见得单纯免疫治疗在高度微生物状态不稳定(MSI-H)胃癌患者可能就足够可以发挥延长生存的作用，可能并不需要与化疗联合。
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