2018 年时候，一名 30 岁的男性因左侧结肠肿瘤阻塞和广泛的腹膜癌病就诊。
进行姑息性肠肿瘤切除，确诊为乙状结肠的肠粘液性腺癌，pT3 pN2a (5/6) pM1c (PER)。对原发性肠道肿瘤组织进行的肿瘤的基因检测分析，使用FoundationOne CDx平台来确定:属于微卫星稳定性、每兆碱基有 8 个突变 (muts/Mb) 的肿瘤突变负荷 (TMB)、BRAF V600E（变异等位基因频率 [VAF]：16%）、TP53 R282W (VAF：21%)，以及低水平的 GATA6 扩增（拷贝数变异 (CNV 7)）；
根据患者当前为BRAF V600E基因突变的转移性结直肠癌，开始进行第一线化疗使用 FOLFOXIRI（氟尿嘧啶、亚叶酸、oxaliplatin和irinotecan）。由于肠系膜上有静脉血栓形成，未给予bevacizumab(抗血管新生靶向药物)。且因为肠梗阻、肠炎和全身发炎反应的症状而需要减低化疗剂量。
在一线化疗期间，肿瘤指数CA19-9 水平从最初的 261 飙升至 3,706 kU/L。在FOLFOXIRI四个疗程后进行计算机断层扫描，证实疾病恶有化，转移性新发的播散性肝转移和进行性的腹膜癌病。
第二线治疗方案改为cetuximab、encorafenib 和 binimetinib 的三靶向药物组合，类似于 III 期试验BEACON的处方。治疗后，肿瘤相关症状出现短暂的缓解和整体体能状态改善。治疗相关的副作用包括 2 级皮肤毒性、2 级腹泻、1 级发烧和 2 级贫血。治疗六周后，CA 19-9 水平降至有史以来最低点- 411 kU/L。二线治疗 8 周后进行的计算机断层扫描，证实治疗反应有变好也有变坏。计算机断层扫描仅 2 周后，CA 19-9 又再次上升至 3,527 kU/L，计算机断层扫描检查显示播散性癌病，且较2周前更为恶化。
于是从肝脏病变处取了新鲜的肿瘤组织切片，并将治疗改为第三线方案 FOLFOX+ bevacizumab(抗血管新生靶向药物。FoundationOne CDx基因检测分析显示 TMB 为 8 muts/Mb，BRAF V600E（VAF：42%，原来是21%）和 TP53 R282W（VAF：38%），以及 MET 基因呈现高度的扩增（拷贝数变异 31）（，且免疫组织化学评估证实了 c-MET 为阳性（得分 3+）。
在 FOLFOX+ bevacizumab的四个疗程后，患者还是出现有症状的疾病恶化，需要高剂量的鸦片类药物来控制疼痛。因此，开始使用 I 类 MET 靶向药物 capmatinib（400 mg，每天口服两次）搭配 encorafenib（增量剂量从 75 到 225 mg qd）作为其第四线的治疗。治疗后，患者的临床状况迅速好转，CA 19-9 水平从 43,940 kU/L 降至最低点 1,835 kU/L，第四线的治疗8 周后进行正子发扫描显示治疗出现了代谢和形态学的部分反应，且Capmatinib（400 mg，每天两次）+ encorafenib 的治疗之总体耐受性良好，间歇性 2 级腹泻是唯一的不良事件。
但不幸的是，再14 周后进行正子发扫描检查，显示疾病再度恶化。我们从肝脏病变中有取了另一份肿瘤组织切片，并首次进行了液态基因检测。肝转移癌组织的基因检测分析发现:TMB是 8 个 muts/Mb 的、BRAF V600E（VAF：36%）、TP53 R282W（VAF：34%）、没有 MET 基因扩增，但出现 MET D1228N（VAF：21%），这是一种对 I 类 MET 靶向药物具有耐药突变的表征。
在液态基因检测中，我们发现了 BRAF V600E（VAF：5.6%）、TP53 R282W（VAF：6.7%）和 KRAS G12D（VAF：2.9%）；然而，MET基因没有突变或拷贝数改变。基于上述这些发现，第五线的治疗方案切换回cetuximab、encorafenib 和 binimetinib 的三靶疗法(参考临床试验 BEACON)，因为此次检测没有发现 MET基因的扩增。所以此后的的六线治疗，将 II 类 ME靶向药物cabozantinib与 encorafenib 联合使用，以尝试针对耐药突变的基因MET D1228N。然而，对5/6线的治疗方案都产生没有临床或血清学反应，并且由于临床迅速恶化而不得不提前停止治疗。cabozantinib和 encorafenib 的组合疗法没有发生高于 2 级的治疗相关不良事件。此后继续支持性治疗，患者最终还是死于该疾病。
据我们所知，这是第一个案例将FDA核准的 MET 靶向药物capmatinib 与 BRSAF靶向药物encorafenib 结合，用以克服 MET基因所驱动的对BRAF基因突变的结直肠癌，使用BRAF靶向药物产生耐药性的报告。该案例还说明了连续性的给予动态管理式之基因检测，对这种困难治疗的BRAF基因突变的结直肠癌之分子亚群，提供个体化的后续治疗药物组合。
BRAF基因突变的结直肠癌占转移性结直肠癌的 8%-12%，是临床和生物学上最具侵袭性的结直肠癌亚组，预后不好。
然而，与 BRAF V600E 突变的恶性黑色素瘤或肺癌相比，BRAF基因突变的结直肠癌对单一的BRAF靶向疗法以及 BRAF 加 MEK联合的双靶向治疗经常会出现很大的耐药性。
原发性的耐药是由表皮生长因子受体 (EGFR) 驱动的反馈回路所引起的，该反馈回路导致丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的重新激活，与交叉激活其他受体的酪氨酸激酶的讯号通路，包括 PI3K-mTOR。
因此，针对BRAF基因突变的结直肠癌目前是以抗 EGFR 和 BRAF靶向治疗的组合式疗法。BEACON 试验是第一个随机性的第三期试验，表明抗 EGFR 抗体cetuximab+ BRAF靶向药物 encorafeni 的2药治疗组合，具有优越的疗效和改善的总生存期，合并MEK 抑制剂binimetinib（比尼美替），优于药治疗组合方案。基于这些数据，药治疗组合获得了美国食品和药物管理局的核准，用于治疗BRAF基因突变的结直肠癌患者。 17
这个患者经历了一段非常曲折的病程，对化疗本身就有原发性的耐药，对 EGFR 抗体cetuximab+ BRAF靶向药物 encorafeni合并MEK 抑制剂binimetinib的治疗反应不佳，随后在继续治疗下疾病仍然迅速进展。值得注意的是，由于在开始三靶向药物治疗之前没有进行肝脏肿瘤切片，我们不能排除存在预先就存在的 MET 扩增的肝脏转移癌的病变。
在BRAF基因突变的结直肠癌中使用联合抗 EGFR 和 BRAF 的靶向后，疾病仍然继续恶化者，目前没有既定的治疗方案，这激发了人们越来越关注开发一种精准肿瘤学方法，以确定对 EGFR/BRAF靶向治疗出现后发性的耐药，基因报告已经确定了是有可靶向的耐药机制，主要是受体酪氨酸激酶 MET的基因扩增。MET 扩增被证实会驱动EGFR/BRAF靶向治疗的耐药性，需要将治疗转换为 MET 抑制剂加 BRAF 抑制剂，应该可让患者产生持久的治疗反应，所以将 encorafenib 与 capmatinib 联合用于四线治疗。该组合具有良好的耐受性，并在病程中实现了部分反应和最长的治疗持续时间（长达14 周），突出了该组合针对 MET基因驱动的对EGFR + BRAF +MEK的3靶向药物治疗反应。值得注意的是，只要临床可行，基因检测分析有助于获得MET基因改变的讯息。
在第5线缺乏反应后，我们改用cabozantinib加 encorafenib，主要针对 MET D1228N 基因突变所驱动的耐药性，但治疗后并没有临床或血清学反应的证据。 在未来，SHP2 抑制剂与 BRAF 制制剂的结合可能是此类患者的另一种有前途的治疗选择。
总之，这个案例表明BRAF基因突变的结直肠癌中对BRAF/EGFR靶向药物使用后的获得性耐药，是一个高度动态、但具有潜在靶向性的过程，由于治疗产生的选择压力下，导致进化驱动耐药性的癌细胞生成。新型的精准肿瘤学与基因检测之诊断工具，包括更全面的 ctDNA 分析以追踪耐药性的进化以及致癌信号和药物反应，更提供对耐药机制的新见解，并有助于指导未来患者的治疗选择。
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