文:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师
免疫治疗对于微卫星稳定型(MSS)的癌症患者之疗效有限。
同时，MGMT（O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶， 一种DNA损伤的修复相关基因）甲基化所带来的基因沉默，也会降低患者癌细胞对于免疫治疗药物的敏感性。而化疗药物Temozolmide（TMZ）则具有一定的免疫增敏效果。
在2021年的ESMO大会上，意大利米兰Fondazione IRCCS中心的Pietrantonio团队公布了他们针对使用Temozolmide增敏免疫疗法的最新研究成果。通过在免疫联合疗法治疗前，就预先给予化疗Temozolmide。
研究结果显示:后线治疗的转移性结直肠癌患者中，有将近1/3因为给予免疫联合疗法治疗前，预先给予化疗Temozolmide的模式，使其疾病控制时间可以高达8个月。
研究背景
化疗Temozolmide在转移性结直肠癌患者上显示出抗肿瘤活性，但仅限于MSS和MGMT沉默型患者（IHC阴性且MGMT甲基化）。在这类超级选择初的人群中，化疗Temozolmide获得性抗药性与微卫星高度不稳定型有关。因此，Temozolmide或许可以作为微卫星稳定型肠癌的免疫增敏剂。
研究方法
MAYA是一项多中心、单臂的第二期研究，收录了MSS且MGMT沉默型的转移性结直肠癌患者，旨在评估患者预先给予化疗Temozolmide后（150 mg/sqm D1-5，每4周，2个疗程）后未出现疾病恶化后，使用Ipilimumab（每8周剂量为1 mg/kg）联合nivolumab（每4周480 mg）免疫联合方案，评估其治疗转移性结直肠癌患者的安全性和有效性。
主要研究终点为8 个月疾病控制率。 次要终点包括总体生存期 (OS)、总体肿瘤缓解率 (ORR)、安全性、患者报告预后。在第一期临床试验中计划使27例患者的8 个月疾病控制率从5%提高至20%，并将这个过程中的a类和b 类错误率控制在5% 和20%以内。
研究结果
在 2019 年 3 月至 2020 年 11 月间，共对703 例的转移性结直肠癌患者进行了筛选，共有204（29%）位患者满足研究预设的分子病理学的收案条件，共 135例病人开始了第一阶段研究，其中 33 例（24%）患者进入了第二阶段研究。
进入第二阶段研究的患者中位年龄为58 岁，男女性别比为 52%/48%，RAS 突变/野生型比例为 76/24%（无 BRAF 突变）； 过去已经接受过第1线，2线及大于3线方案治疗的患者比例分别为6%/45%/49%。 研究结束时，总共有10例患者存活且疾病控制达到了8个月，21例的 疾病控制<8 个月。
研究到达了主要研究终点，8个月的疾病控制率为 32%； 中位疾病控制期和总体生存期分别为7.1 和 18.5 个月，总体肿瘤缓解率为39%,延迟/渐进反应与免疫疗法的疗效一致。3级和大于3级免疫治疗相关不良事件为 48（6%）例，所有这些免疫相关不良反应都在共识建议的框架下得到了有效控制。9 例治疗中和治疗后进行二次切片瘩NGS分析显示TMB>10 mut/mb 或 有MGMT 表达的病人，中位疾病控制期均达到了8个月。
研究结论指出:MAYA 研究证明了预先给予化疗Temozolmide，在 MSS和MGMT沉默的转移性结直肠癌患者确实有免疫增敏的作用，预先给予化疗Temozolmide后再给予双免疫药物治疗方案具有良好的安全性和有效性，该治疗策略值得进一步开发，目前，更广泛的生物标记物分析也正在进行当中。
参考文献
- Pietrantonio et al. MAYA trial: Temozolomide (TMZ) priming followed by combination with low-dose ipilimumab and nivolumab in patients with microsatellite stable (MSS),
更多陈骏逸医师的癌症卫教影片请连接 https://mycancerfree.com/cn/videos-cn/
更多肿瘤治疗相关信息请连接陈骏逸医师 与你癌归于好https://mycancerfree.com/cn/home-cn/#
更多癌症病友需知 请连接“全方位癌症关怀协会” https://www.cancerinfotw.org/index.php
欢迎参与脸书社团:陈骏逸医师的用心话聊俱乐部 www.facebook.com/groups/456281992960876/