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朗斯弗治疗转移性结直肠癌 加上抗血管新生的靶向药物疗效会更好

Trifluridine/tipiracil (TAS-102,Lonsurf、朗斯弗)是由胸腺嘧啶基底的核苷类似物trifluridine,及thymidine phosphorylase 抑制剂tipiracil,以莫耳数比1:0.5 (重量比为1:0.471)所组成。内含的 tipiracil 可抑制 trifluridine 被 thymidine phosphorylase代谢而增加 trifluridine 的暴露。

Trifluridine是胸腺嘧啶基底的核苷类似物,进入癌细胞后会直接嵌入DNA并干扰 DNA 合成及抑制癌细胞增生;tipiracil为thymidine phosphorylase 抑制剂,可以抑制 trifluridine被代谢而增加癌细胞对trifluridine的暴露。。基础实验证实 Trifluridine/tipiracil 对小鼠身上的 KRAS 野生型及突变型人类结直肠肿瘤移植具抗肿瘤活性。

朗斯弗目前核准可以使用于治疗先前曾接受下列疗法的转移性结直肠癌之成人病人,包括 fluoropyrimidine、oxaliplatin及 irinotecan 为基础的化疗,和抗血管内皮生长因子(anti-VEGF)疗法;若 RAS 为野生型(wild type),则需接受过抗表皮生长因子受体(anti-EGFR)疗法。

另外朗斯弗目前核准也可以使用于治疗先前曾接受两种(含)以上治疗(包括含 fluoropyrimidine—、platinum—、taxane—或irinotecan 为基础的化学疗法,以及 HER2/neu 靶向治疗[如果适合])的转移性胃腺癌或胃食道接合处腺癌病人。

一项属于第三期临床试验、名为RECOURSE的研究,已证实朗斯弗用于转移性结直肠癌的第三线治疗可改善患者的存活率。

朗斯弗可为后线治疗转移性结直肠癌的使用利器之一,若病患先前已使用过fluoropyrimidine、oxaliplatin及irinotecan为基础的化疗,和抗血管内皮生长因子等疗法,且RAS为野生型,且已接受过抗表皮生长因子受体的靶向疗法,则符合健保给付规范,但尚需注意不得与regorafenib并用。

近日发表于世界顶级医学期刊新英格兰医学期刊(NEJM)上的国际多中心前瞻性、属于第三期随机对照的临床试验、名为SUNLIGHT的研究,明确地报告了朗斯弗搭配bevacizumab(抗血管内皮生长因子的靶向药物)对比于朗斯弗的单药治疗,用于治疗难治性且转移性结直肠癌患者的疗效和安全性。该研究的结果显示,朗斯弗搭配bevacizumab确实较单用朗斯弗来说,更可以显著延长整体存活时间,整体存活时间达到 10.8个月,朗斯弗搭配bevacizumab的联合治疗组的6个月和12个月存活率分别为77%和61%­,而朗斯弗的单药治疗组只有43%和30%。

且无论患者的基因突变的状态如何、或是源发结的肿瘤位于左侧/右侧,以及患者既往是否接受过bevacizumab(贝伐珠单抗)的治疗。朗斯弗搭配bevacizumab的联合治疗方案有望成为难治性且转移性结直肠癌患者的有效治疗的新选择。在转移性结直肠癌患者的第一线、二线治疗后纵使疾病出现恶化,继续使用抗血管内皮生长因子的靶向药物能是治疗的有效策略,已经有研究表明,病况恶化后继续使用bevacizumab可以显示出临床的治疗活性。因此,朗斯弗搭配bevacizumab的联合治疗会产生对于患者有意义的临床帮助。

无论患者过去是否有接受过抗血管内皮生长因子的靶向药物(主要是bevacizumab),均观察到朗斯弗搭配bevacizumab的联合治疗会产生对于患者有意义的临床帮助。这一项发现支持了在转移性结直肠癌疾病恶化后,仍应该持续抗血管内皮生长因子的靶向治疗提供了新的证据,并提示在第三线或更后线治疗中加用bevacizumab的靶向药物,是可以延长那些过去已经接受过多线/多种治疗的患者的生存时间。

而目前转移性结直肠癌患者患者的第一线和二线治疗,通常会接受以5-FU为基础的化疗方案(包括奥沙利铂和伊立替康)、搭配抗血管内皮生长因子的靶向药物(主要是bevacizumab)或是抗表皮生长因子受体(EGFR)的靶向药物。当病况恶化后到变成展难治性的转移性结直肠癌,患者的第三线和四线治疗方案包括重新导入先前使用过的化疗药物、RAS野生型患者可能会再次使用抗EGFR的靶向药物等,而大多数患者此时会接受regorafenib(癌瑞格、瑞戈非尼)或是朗斯弗的治疗。

在朗斯弗的治疗基础上搭配bevacizumab,并未增加严重的副作用或是导致治疗终止的不良事件的风险。与朗斯弗单药治疗的患者相比,朗斯弗搭配bevacizumab 的联合治疗更能推迟患者的体能状况因病况失控而出现恶化的时间,这一发现具有重要的意义,因为延长患者体力状况的维持时间和控制症状,可能有助于患者保持身体的功能,从而能够更好地从后续治疗中获益。

在大多数预设的患者次族群的分析中,朗斯弗搭配bevacizumab 的联合治疗标线出优于FTD/TPI单药治疗的生存结果。FTD/TPI+贝伐珠单抗治疗的安全性符合预期,并且联合治疗组患者的体力状态维持时间长于朗斯弗单药治疗的患者。这项研究也证实,无论患者的基因突变状态如何、结肿瘤位于左侧/右侧,以及患者既往是否接受过bevacizumab 的治疗,朗斯弗搭配bevacizumab 的联合治疗是难治性转移性结直肠癌患者的有效治疗方案。

 

 

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朗斯弗治疗转移性结直肠癌 加上抗血管新生的靶向药物疗效会更好

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