为了找到改善转移性结直肠癌预后的最佳治疗策略，医学界做了许多努力。 具体而言，在 RAS、BRAF基因属于野生型和 MSS(微卫星状态稳定)的转移性结直肠癌中，化疗 (5-FU、irinotecan、oxall[latin)、血管内皮生长子 (VEGF)、表皮生长因子受体 ( EGFR） 和多激酶的靶向药物，已被广泛用于治疗转移性肠癌的主要治疗方式。事实上，EGFR靶向治疗被发现可以将转移性结直肠癌的总体生存率提高 10-20% 。然而，耐药性 随着 KRAS 和 BRAF 突变的出现，这种靶向治疗不可避免地会出现耐药性，分别是因为影响细胞讯号通路和肿瘤微环境的内在和外在机制所驱动。
对EGFR靶向治疗之所以发生耐药性的内在机制:包括经由基因组改变和蛋白质磷酸化激活去影响 RAS/RAF/MEK/ERK 和 PI3K/AKT/mTOR 讯号通路。 此外，因为ERBB2/MET 的基因扩增和异常 IGF-1R 的活化也会刺激 EGFR 讯号通路的补偿性反馈回路信号传导。 此外，上皮-间充质的转化、糖酵解、脂质合成、脂肪酸氧化和维生素缺乏也是导致EGFR靶向治疗药之所以发生耐药性的因素。
另一方面，肿瘤微环境也对EGFR靶向治疗药之所以发生耐药性方面发挥作用。 这包括降低了发挥抗体依赖性细胞毒杀性的自然杀手细胞和巨噬细胞的功能障碍，以及让作用型的T 细胞密度降低和压抑免疫作用的PD-L1 蛋白表达增加，这些都是有助于癌细道存活的。而导致EGFR靶向治疗药之所以发生耐药性的其他因素是癌症相关的成纤维细胞分泌了激活 RAS 或 MET 讯号通路，且促有丝分裂的生长因子释放，以及异常的癌症血管生成。
导致EGFR靶向治疗药之所以发生耐药性的另一个方面是由于经治疗下所存活癌细胞的异质耐药群体的出现引起的（即虽是EGFR药物敏感的 RAS/BRAF 野生型细胞，但它们没有被抗 EGFR 靶向治疗消除）。
口服维生素C后的组织和血浆浓度，会受到人体严格地控制。 通常，体内维生素C的体内总体含量度在 300 毫克到约 2 克之间。维生素C的血浆浓度受到严格控制，一般不超过100μM。 粗略地说，在 30-180 毫克/天的适度维生素C的摄取量下，大约70-90% 的维生素C会被体内吸收。 然而，当口服维生素C剂量超过 1 克/天时，人体的吸收会减少到不足50%，并且吸收后的抗坏血酸会从尿液中排出。 然而，当维生素C通过静脉注射的途径给药时，它会绕过胃肠道的体内调节，并且达到维生素C剂量依赖性的血浆浓度。 尽管如此，它的半衰期还是不到 2 小时。
高剂量维生素C于癌症临床试验中的数据整理
过去已经进行了几项临床试验以测试高剂量维维生素C作为单一疗法或与其他化疗药物联合使用的安全性，以及确定可用于第二期和三 期试验的维生素C最大耐受剂量。
Wang 等人将维生素C 与肠癌化疗方案FOLFOX 或 FOLFIRI 联用或不联用bevacizumab靶向药物用于结直肠癌或胃癌患者。 该研究报告显示高剂量维生素C没有出现药物限制性的毒性，并且与对这两种癌症采用相同化疗方案的其他试验相比，高剂量维生素C的血液学和胃肠道毒性较少。 Monti 等人对 14 名接受gemcitabine/erlotinib治疗的4期胰脏癌患者给予高剂量维生素C。 尽管疾病控制时间和总生存期与单独使用gemcitabine/erlotinib治疗的患者相当，但 8 名患者中有7 名患者病情稳定，而另2 名患者出现疾病进展。 在另外两项同样针对胰脏癌的研究中，发现高剂量维生素C可以降低接受化疗患者的严重毒性发生率。 其他关于高剂量维生素C对晚期癌症疗效的研究并未显示客观的肿瘤反应。 关于毒性，一些临床试验中记录了高剂量维生素C有轻微的副作用，主要是由于输注高剂量维生素C的渗透负荷所导致，并且在充分补充水分作用下是可逆的，一项研究报告认为肾结石形成和低钾血症可能与高剂量维生素C有关。 这些试验中更严重的副作用与化疗有关。 此外，应谨慎对待 G6PD 缺乏症(蚕豆症)患者，因为高剂量维生素C可于这类会者诱发溶血，所以在静脉注射高剂量维生素C之前应该筛查患者是否有G6PD 缺乏症。 几项研究的结果表明，静脉注射高剂量维生素C的最佳剂量为 1.5 g/kg 或 70 至 80 g/平方公尺体表面积。
静脉注射高剂量维生素C在 KRAS 和 BRAF 突变的结直肠癌中的作用
大约 40% 的转移性肠癌患者会有RAS基因的突变，而有 BRAF 突变大约占7%。 这两种突变都显示对 EGFR 靶向药物具有耐药性。 事实上，在开始抗 EGFR 靶向治疗之前，对转移性肠癌患者的肿瘤组织标本进行这些基因突变的检测。
当具备KRAS 和 BRAF 基因的突变，会与癌细胞的 GLUT1 过度表达和过度依赖有氧糖酵解作为能量来源的机制有相关性。
有氧糖酵解，也称为 Warburg 效应，是癌症的一个标志，癌细胞尽管在有氧状态下，仍会将葡萄糖转化为乳酸。 这是因为糖酵解的最终产物-丙酮酸(由于丙酮酸脱氢酶激酶 1 的转录激活，而从粒线体转出来)，使得丙酮酸脱氢酶失活所致。 结果会让丙酮酸向乙酰辅酶 A 的转化过程受阻，而丙酮酸会被转移到细胞质中，在那里丙酮酸被转化为乳酸。
尽管从氧化磷酸化到有氧糖酵解的转变，似乎会让每穆尔的葡萄糖产生的能量更少，但与氧化磷酸化相比，后者的过程进展速度大约快了 10 到 100 倍，因此每单位时间下可以产生更多的 ATP。 尽管有氧糖酵解并非癌细胞所独有，而且此现象也存在于快速生长的正常细胞中，但由于致癌基因的激活和肿瘤抑制基因的丢失，导致有氧糖酵解作用在癌细胞中得到加强和持续。 此外，有氧糖酵解维持代谢中间产物的产生，这些成分是生长的癌细胞其合成所特别需要，当这些中间产物被分流到戊糖磷酸途径 (PPP) 时产生还原当量，并可以减少活性氧 (ROS)成分，进而有助于促进癌细胞的增殖。 最后，乳酸的积累会让肿瘤微环境更加酸性，这反过来又会导致基因不稳定性的发生，如此会有利于肿瘤侵袭、细胞运动、上皮-间质转化、转移、抗细胞凋亡、免疫逃避和增强血管生成的癌化过程。
因此，针对这种特殊的葡萄糖代谢去进行重整，可能是 KRAS 和 BRAF 基因突变肠癌的有效治疗选择。 GLUT1 和 GLUT3 将氧化形式的维生素C -脱氢抗坏血酸 (DHA) 转运到癌细胞中，在那里它们会被还原成维生素C，同时消耗癌细胞中的谷胱甘肽 (GSH)、硫氧还蛋白和 NADPH。研究发现脱氢抗坏血酸转运在 KRAS 和 BRAF 突变细胞中会有所增加，这是由于KRAS 和 BRAF 基因突变肠癌的 GLUT1 过度表达介导的。脱氢抗坏血酸的快速摄取及其在细胞内还原为维生素C，进而会耗尽细胞内的谷胱甘肽的储备，导致 ROS 积累和 GADPH 失活。 最终结果是 KRAS 和 BRAF基因突变的肠癌细胞会出现能量危机和细胞凋亡，这点在KRAS 和 BRAF基因野生型肠癌细胞中未观察到。
Aguilera 等人还证明了维生素C会破坏KRAS 和 BRAF基因突变的肠癌细胞的有氧糖酵解。 在 Jung 等人进行的一项研究中，维生素C与EGFR靶向药物Cetuximab.联合使用可以诱导细胞死亡。 这主要在具有突变KRAS 基因突变的肠癌中得到证实，且会受到 SVCT-2 (sodium-dependent vitamin C transporter 2) 所影响。 具体而言，内源性对SVCT-2 的剔除，会诱导 SVCT-2 阳性细胞对维生素C治疗有抗性，而不表达 SVCT-2的肠癌细胞透过诱导 SVCT-2 出现异位表达，则会对维生素C治疗有敏感性。 透过诱导SVCT-2 的表达可能是维生素C治疗可以对抗KRAS突变的肠癌患者对EGFR靶向药物Cetuximab.耐药性的机制之一。
尽管没有足够的临床证据支持在KRAS 和 BRAF基因突变的肠癌中使用高剂量维生素C。有一项第三期临床试验的数据显示出有远景的结果。 共有 442 名患者被分配接受化疗（对照组）或是化疗加上疗程的第 1-3 天高剂量维生素C静脉注射1.5 g/kg/天（实验组），并追踪了 24.5 个月。 虽然疗效PFS、ORR 和 OS各方面，对照组和实验组之间的结果相似。亚组分析显示，实验组中仅 KRAS基因突变的转移性肠癌患者的疾病控制时间(PFS )因为高剂量维生素C的介入而有所改善，疾病控制时间从7.8 个月延长至9.2 个月，静脉注射高剂量维生素C可以有异议地降低1/3的癌症病情恶化的风险。 最后，实验组 33.5% 的患者出现了严重程度的治疗相关副作用，而对照组的这一比例为 30.3%，证实高剂量维生素C的介入并不会增加化疗的副作用。
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