中继投手系指于赛事中不是第一位上场的投手，也不是最后一位上场的投手。在正常情况下，中继投手多于第五局至第七局出场，接替先发投手登板投球。好的中继投手，不只要无失分，更重要的是不要被逆转，甚至可以赢得更多个出局数。
在RAS突变的转移性结直肠癌的世界，原本的治疗方式就相当有限，第一线的靶向药物目前只有bevacizumab，所以RAS突变的转移性结直肠癌患者第一线的治疗，也就是先发投手大多是给予化疗合并或不合并靶向药bevacizumab。当第一线治疗让病情有些起色，肿瘤控制情况不错的时候，往往病人体能有些受损，或是无法继续耐受化疗，想要暂时休兵，过去就有许多策略安排在这个先发治疗之后，但是病情仍属乐观之际，可能采用积极监控而不给予治疗药物的策略、或是改采口服化疗、或是改用单用靶向等等之维持性治疗，作为中继投手。然而，对于RAS突变的转移性结直肠癌，本身的基因变异，造成预后本来就不佳，所以是否有更好的中继维持性，就变成对RAS突变的转移性结直肠癌而言，有迫切的需要。
看官们请瞧瞧是否有新招式，可以应付呢?
首先，癌细胞增生是需要借助细胞周期的启动。而细胞周期又叫做细胞增殖期，是细胞从一次分裂开始到下一次分裂完成结束所经历的完全过程。
细胞周期主要任务就是将遗传物质DNA的复制合成，然后进入分裂期后完成细胞的增殖，就完成了一个细胞周期。然而根据细胞增殖周期的不同生化特点，又将其分为四个连续的时期。分别是G1期（DNA合成的前期），S期（DNA合成期），G2（DNA合成的后期），M期（有丝分裂期）。
而细胞周期的进展：G1期→S期→G2期→M期。 G1期:进行细胞生长，S 期:进行DNA的复制,使DNA成为相同的两份，至于G2期则是用来制造蛋白质,准备细胞分裂的所需物质，而M期就是有丝分裂期，为进行染色体分离和细胞质分裂的阶段，使一个细胞增殖成两个细胞，且每个细胞都有完整的一份DNA。
有一个特殊的Wee1激酶，主要的任务是参与细胞周期的G2进入M期当中的检查点工作，并切担任DNA损伤修复过程的关键激酶。
目前已经知道有超过50%的癌症存在有p53基因的缺失或突变，导致细胞周期G1进入S期当中的检查点的功能因此有所缺陷，使得具备有p53基因的缺失或突变肿瘤，其细胞DNA的复制及损伤修复的过程更仰赖G2进入M期当中的检查点的功能。
所以当我们想办法去抑制Wee1激酶的活性后，如此肿瘤细胞的DNA损伤就无法及时修复好，能够顺利地进入M期，因此造成后代的癌子癌孙的基因组呈现不稳定性和期内的染色体有缺失，引发有丝分裂的灾难，导致癌细胞的凋亡。
有一款新型的小分子选择性Wee1激酶抑制剂，简称Wee1靶向药物-adavosertib，是阿斯利康公司所研发的，就是藉选择性地抑制Wee1激酶，进而阻滞携带有p53基因缺陷型的恶行肿瘤细胞，G2/M期检查点功能损坏，无法完成细胞DNA的复制及损伤修复的过程，引发肿瘤细胞的死亡，最终达到治疗肿瘤的目的。
目前这种靶向癌细胞的DNA损伤机制，已经成为多种癌症的治疗策略，例如卵巢癌和胰脏癌、摄护腺癌等。而WEE1是DNA损伤机制当中的一种核酪氨酸激酶，在细胞周期的调节中发挥核心的作用，包括作用于CDK1调节以及前面所提及的G2/M检查点。
研究显示，WEE1在多种癌症类型中有高度的表达，比如卵巢癌、胰脏癌、黑色素瘤、乳癌、白血病、肝癌、子宫颈癌、肺癌、鳞状细胞癌、恶性胶质瘤和成神经管细胞瘤、摄护腺癌等。由于WEE1在肿瘤细胞周期的调控和DNA损伤修复的通路中发挥关键的作用，因此或许透过抑制WEE1的活性就可以达到良好的肿瘤控制的作用。其中神经内分泌肿瘤是一组罕见且异质性高的恶性肿瘤，具有神经细胞和内分泌细胞的共同特征。高度恶性的神经内分泌肿瘤预后差且治疗选择有限。WEE1 酪氨酸激酶的小分子抑制剂 adavosertib先前已在临床前和临床的研究中，证实对高度恶性的神经内分泌肿瘤具有有效的抗肿瘤作用。
近期(2021年)发表于临床肿瘤医学期刊上的一项研究，正是探讨了首款WEE1激酶小分子抑制剂Adavosertib，是否对于具有RAS和P53基因突变的转移性结直肠癌的患者有积极性的维持治疗的作用。
该项名为”FOCUS4-C”的临床试验，研究是在2017年4月~2020年3月期间进行，登记的817例转移性结直肠癌患者中有718例患者进行了生物标记物的分析。最终247例患者被证实具备有RAS/P53突变。其中，151例患者于第一线药物治疗16周后达到疾病呈现稳定或肿瘤呈现缓解的状态，这当中又有69例患者，按照2:1的比例随机分配到Adavosertib组和积极监控组，其余符合条件的82例患者随机分配到同时进行的FOCUS4-N的研究中或不随机入FOCUS4研究。而实验组服用Adavosertib，每3周为1个疗程，分别于第一至第五天和第8至第12天，每日口服一次Adavosertib（250mg 或300mg）。该试验的主要研究终点为无疾病恶化的生存期（PFS）。
FOCUS4-C”的临床试验结果显示，研究者发现，相较于积极监控组，实验组服用Adavosertib让PFS的改善更为明显，可以降低65%的疾病恶化风险，实验组与积极监控组的中位PFS分别为3.61 与1.87个月。但在总体存活时间上，服用Adavosertib却未因此而获得明显改善，中位总体存活时间分别为14.0个月与12.8个月。但是在肿瘤的反应率上，Adavosertib治疗组相较于积极监控组，有更高的疾病控制率，两者反应率分别为47% 与 28%。更有意思的是，Adavosertib治疗组中又以在左侧结原发癌症的治疗活性优于右侧。
至于RAS/TP53突变亚型是否会对Adavoserti活性有影响?
目前发现携带KRAS密码子12/13突变的患者，比较可以从Adavosertib的治疗中明显获益。尽管在其他密码子突变的KRAS突变或NRAS突变患者中未观察到显著的获益。
此外，研究发现，KRAS的突变基因亚型和原发癌症的位置，对Adavosertib的治疗效应有相互、叠加的影响。因为在左侧结原发癌症和KRAS 密码子12/13突变亚型的患者，使用Adavosertib会有显著的获益，降低疾病恶化的风险高达84%；而在右侧结原发癌症和非KRAS密码子12/13的亚型，使用Adavosertib则出现有明显的无获益性。而TP53突变或PIK3CA突变的共发生却不影响治疗的结果。
至于副作用部分，使用Adavosertib的病人耐受性还好，出现较为严重的腹泻有9%、严重的疲劳有11%、严重的恶心有5%、严重的中性白血球减少有7%。
FOCUS4-C的临床试验的研究结论告诉我们，Adavosertib对于具有RAS与p53突变转移性结直肠癌患者，确实比起积极监控的消极应对策略而言，确实有可更好的病情控制，且治疗的耐受性较好。对于这位深具潜力的新中继投手，积极改善RAS与p53突变转移性结直肠癌疗效的逐梦成功，应该不远了，。
数据源:
J Clin Oncol. 2021 Nov 20;39(33):3705-3715. doi: 10.1200/JCO.21.01435. Epub 2021 Sep 18.
Inhibition of WEE1 Is Effective in TP53- and RAS-Mutant Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized Trial (FOCUS4-C) Comparing Adavosertib (AZD1775) With Active Monitoring
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