BRAF V600E基因突变的结直肠癌 使用BRAF靶向药物产生耐药性案例之处置
2018 年时候,一名 30 岁的男性因左侧结肠肿瘤阻塞和广泛的腹膜癌病就诊。 进行姑息性肠肿瘤切除,确诊为乙状结肠的肠粘液性腺癌,pT3 pN2a (5/6) pM1c (PER)。对原发性肠道肿瘤组织进行的肿瘤的基因检测分析,使用FoundationOne CDx平台来确定:属于微卫星稳定性、每兆碱基有 8 个突变 (muts/Mb) 的肿瘤突变负荷 (TMB)、BRAF V600E(变异等位基因频率 [VAF]:16%)、TP53 R282W (VAF:21%),以及低水平的 GATA6 扩增(拷贝数变异 (CNV 7)); 根据患者当前为BRAF V600E基因突变的转移性结直肠癌,开始进行第一线化疗使用 FOLFOXIRI(氟尿嘧啶、亚叶酸、oxaliplatin和irinotecan)。由于肠系膜上有静脉血栓形成,未给予bevacizumab(抗血管新生靶向药物)。且因为肠梗阻、肠炎和全身发炎反应的症状而需要减低化疗剂量。 在一线化疗期间,肿瘤指数CA19-9 水平从最初的 261 飙升至 3,706 kU/L。在FOLFOXIRI四个疗程后进行计算机断层扫描,证实疾病恶有化,转移性新发的播散性肝转移和进行性的腹膜癌病。 第二线治疗方案改为cetuximab、encorafenib 和 binimetinib 的三靶向药物组合,类似于 III 期试验BEACON的处方。治疗后,肿瘤相关症状出现短暂的缓解和整体体能状态改善。治疗相关的副作用包括 2 级皮肤毒性、2 级腹泻、1 级发烧和 2 级贫血。治疗六周后,CA 19-9 水平降至有史以来最低点- 411 kU/L。二线治疗 8 周后进行的计算机断层扫描,证实治疗反应有变好也有变坏。计算机断层扫描仅 2 周后,CA 19-9 又再次上升至 3,527 kU/L,计算机断层扫描检查显示播散性癌病,且较2周前更为恶化。 于是从肝脏病变处取了新鲜的肿瘤组织切片,并将治疗改为第三线方案 FOLFOX+ bevacizumab(抗血管新生靶向药物。FoundationOne CDx基因检测分析显示 TMB 为 8 muts/Mb,BRAF V600E(VAF:42%,原来是21%)和 TP53 R282W(VAF:38%),以及 MET 基因呈现高度的扩增(拷贝数变异 31)(,且免疫组织化