胰腺癌(简)

本文指的胰腺癌是胰腺导管腺癌，苹果计算机执行长贾伯斯（Steve Jobs）的胰腺癌是属于较少见的胰腺神经内分泌肿瘤，跟一般常见的胰腺腺癌不同，存活率较高，让他得以抗癌七年仍存活。而本文的胰腺导管腺癌则是恶性程度极高，5年总生存（OS）率仅仅只有11%。尽管最新的化疗方案FOLFIRINOX已经呈现改善了可切除性胰腺导管腺癌预后的局面，然而80%的胰腺导管腺癌患者确诊时已经是处于晚期胰腺导管腺癌，无法接受根治性手术。 这些年来随着对胰腺导管腺癌生物学和遗传科学研究的提升，相关基础研究与临床试验推动了胰腺导管腺癌(以下简称胰腺癌)关于胰腺癌靶向与免疫治疗的新思维。 胰腺癌基因的突变概况 将可以手术切除的早期胰腺癌进行二代基因测序（NGS）发现，以KRAS、TP53、CDKN2A和SMAD4是最常见的突变的基因，频率有超过90%的胰腺癌都携带有致癌KRAS基因的突变。此外，根据癌症基因组图谱（TCGA）报告，胰腺癌尚有20个频率低于10%的突变基因，包括: 染色质修饰的基因，例如:ARID1A、KMT2D和KMT2 C、 DNA破损的修复基因，例如:BRCA1、BRCA2和PALB2、 其他癌基因，例如: BRAF、MYC、FGFR1。 值得注意的是，对于胰腺癌患者无论是否存在有特异性的基因突变，其使用传统化疗后之整体存活时间都一致。但一旦患者有存在有特异性的基因突变，可以给予相对应的靶向治疗的整体存活时间，都显著长于未进行相对应的靶向治疗的患者，整体存活时间分别为2.58年和1.32年，然而存在有特异性的基因突变的患者，但未接受相对应的靶向治疗的整体存活时间，与未携带有特异性突变患者则没有差异。这也凸显基因检测对于胰腺癌的角色，确实让能够找出本身有特异性的基因突变者，可以大受其惠。 基因检测帮患者找出有存在有特异性的基因突变，绝大多数患者接受靶向治疗的个体，都是携带的是BRCA突变基因或是显示微卫星状态呈现高度不稳定(MSI-H)，因此可以分别给予相对应的靶向治疗-聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂或是给予相对应的免疫治疗-免疫检查点阻断剂的治疗。然而在所有相关研究发现，存在有特异性的基因突变中，除了BRCA1/2或MSI-H以外，其他特异性的基因出现突变的频率则是相对较低。 针对胰腺癌最常见的KRA S基因突变，如何进行反击呢? 超过90%的胰腺癌出现致癌

胰腺癌，号称是「癌中之王」，发生率虽然不高，但第四期胰腺癌的死亡率高达9成，第四期胰腺癌的治疗目前仍是化学治疗，虽然药物有所进步进步，可推迟病程进展且延长生命，但第四期胰腺癌确实是难缠的癌症，仍然是铁板一块，连目前最夯的免疫治疗都没有发挥的余地。 根据国健署统计，2019年胰腺癌位居台湾恶性肿瘤死因第7名。台湾一年确诊胰腺癌病患将近2,500人，但因胰腺癌早期大部分没有症状，高达6成以上的患者初次确诊就是第四期胰腺癌，第四期胰腺癌是致死率最高的肿瘤之一，即便接受现有的一线标准化学治疗方案，总体生存期大约12个月癌细胞已扩散到淋巴或转移到其他器官，造成每年新诊断每10个胰腺癌患者约有9人不到一年内就死亡。 也因此对于第四期胰腺癌患者而言，寻求新的治疗策略是非常重要的临床价值。目前医界知道，放射治疗本身可以启动癌细胞毒杀的密令，进而可以调节身体的抗肿瘤免疫反应，目前最夯的免疫检查点抑制剂如果能碰上放射治疗，可能会一时天雷勾动地火，让联合作战模式在肿瘤中产生更好的反应，突破免疫治疗在部分癌症的困境。 而今年发表于临床肿瘤医学其看上的CheckPAC临床试验，该研究共收录88例第四期胰腺癌且是困难治疗的患者，其中41例给予立体放射治疗SBRT合并单免疫治疗nivolumab，而另外43例给予立体放射治疗SBRT合并双免疫治疗nivolumab及Ipilimumab（商品名：Yervoy、益伏）。 而Ipilimumab是重组人类单株抗体，会与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原 4(CTLA-4)结合。CTLA-4是T细胞活性的负向调节因子。Ipilimumab可以与CTLA-4结合，阻断CTLA-4与配体CD80/CD86的交互作用。目前已知阻断CTLA-4可增强T细胞 的活化及增生，包含肿瘤浸润T作用细胞的活化和增生。抑制CTLA-4讯号传递也会降低调节性T细胞的功能，促使T细胞的反应性全面增加，包括抗肿瘤免疫反应，达到治疗癌症的效果，这是一种新型态的免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitor）治疗。