靶向治疗(简)

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破解难搞的RAS基因突变癌症新招式 MEK和促凋亡靶向合用露曙光

细胞分裂是由一系列严密控制的流程来完成的。这些流程取决于一些基因的正常转录(transcription)与翻译(translation)。如果这些流程出现异常,则可导致细胞生长的失控。现在认为,人类基因组大约有30,000个基因,其中少部分基因似乎在肿瘤的预防、发生与进展方面起着十分重要的作用。在许多不同类型的恶性肿瘤中,这些基因出现功能异常或功能丧失。 对于已鉴别出的基因,可根据它们在细胞中的正常功能,分为如下两大类: 第一类基因是它们的蛋白质产物能刺激或提高细胞的分裂能力与生存能力。这一类基因还包括那些能抑制细胞死亡从而在肿瘤生长上起了一定作用的基因。 第二类基因是它们的蛋白质产物能直接或间接阻止细胞分裂或导致细胞死亡。 第一类基因的正常“版本”叫做原癌基因(proto-oncogenes)。然而,这类基因当出现 “突变” 的版本或是更通俗的说是“受损” 的版本时候,这些原癌基因则变成了癌基因(​​oncogenes)。 第二类基因可叫做肿瘤抑制基因(tumor suppressors gene)。肿瘤抑制基因与原癌基因对人体的作用,可以用汽车来打个比方。原癌基因就如同汽车的油门,控制着汽车的启动与速度。当汽车处于正常状态时,只有踩下油门时汽车才能开始开动。在正常细胞中,细胞内、外的信号都能控制原癌基因的活性。相反的,有启动及移动时候,就难免需要有煞车系统,来控制汽车的运行即停止,而属于煞车系统属性,相对于原癌基因而言,就是肿瘤抑制基因(tumor suppressors gene),可以拮抗原癌基因对人体的作用。 当任何原癌基因有缺陷的时候,原癌基因就会始终处于“开 on ”的状态,此时原癌基因就不再需要某种信号去启动这些基因,原癌基因的功能就会一直被启动,而这辆汽车就不需要踩踩油门就会向前行驶。也就是即使没有信号指示原癌基因,还是会去启动细胞分裂,细胞仍会持续地分裂下去。我们的每个基因都有两套,对于癌基因来说,只要其中一套原基因有缺陷就会导致细胞的持续分裂。

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无法切除肝癌治疗的新选择-免疫加上口服抗血管靶向

过去对免疫检查点抑制剂疗法合并VEGFR2靶向药物的组合,在无法切除的肝细胞癌(uHCC),其疗效如何尚不清楚。 一项发表于2022年的国际性、随机、开放标签、3期临床试验目的在比较Camrelizumab(卡瑞利珠单抗;一种PD-1免疫检查点抑制剂)合并VEGFR2靶向药物Rivoceranib(Apatinib,阿帕替尼)与sorafenib(nexavar),用于无法切除的肝细胞癌的第一线治疗之疗效,孰优孰劣。 患者依照1:1的比例随机分配至免疫靶向组或nexavar组。根据大血管侵犯和/或有肝脏以外转移、地理区域(亚洲与.非亚洲)和入组时的血清AFP(<400 vs.≥400 ng/mL)对患者进行分层。 该研究结果显示,共有543名患者被随机分配分别接受免疫靶向组(N=272)或 nexavar组(N=271)。 中位追踪的时间为 7.8个月,与nexavar组相比,免疫靶向组的治疗之疾病控制时间出现显著的改善(中位 5.6个月),nexavar组为3.7个月;免疫靶向组的治疗与nexavar组相比,显著减少了48%的疾病恶化风险。与nexavar组相比,免疫靶向组的治疗之整体存活时间出现显著的改善(中位 22.1个月), nexavar组为15.2个月;免疫靶向组的治疗与nexavar组相比,显著减少了38%的死亡风险。而治疗反应率及反应时间,也是Camrelizumab合并VEGFR2靶向药物Rivoceranib明显处于优势。 严重等级副作用: Camrelizumab合并VEGFR2靶向药物Rivoceranib组和nexavar组分别有80.9%和52.4%,免疫靶向组有24.3%(3.7%同时使用两种药物)的患者因严重等级副作用而停止治疗,nexavar组组则为4.5%。 这是第一个证实PD-1免疫治疗合并VEGFR2靶向药物的治疗,可以改善无法切除的肝细胞癌(uHCC)的存活率的关键性试验。免疫靶向可作为无法切除的肝细胞癌(uHCC) 新的第一线治疗选择之一。 无法切除的肝细胞癌(uHCC)患者的5年生存率约为10%~18%。免疫检查点抑制剂单药物的治疗在该人群中仅显示出有限的疗效。然而,本次研究证实免疫检查点抑制剂和抗血管新生靶向药物的组合是无法切除的肝细胞癌(uHCC)的新有效治疗策略。 无法切除肝癌治疗的新选择-免疫加上口服抗血

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转移性胆道癌症的新HER2靶向治疗

胆道癌症是发生于胆道系统的恶性肿瘤,约占所有消化系恶性肿瘤的3%,特色是癌症侵犯力强,5年存活率更是低于5%,大部分患者发现时已属于晚期的胆道癌症,失去了手术切除的机会。 目前针对转移性或是晚期的胆道癌症患者,大多只能给予全身性治疗,化疗药物gemcitabine合并铂类通常是第一线的标准治疗,然而当首波治疗失败后,除了积极的症状控制之外,其他可以选择的治疗非常有限。即使第二线体能上可接受化疗,这些治疗方案的平均有效率大多低于1成,且具有明显的副作用和不显著的治疗疗效。 胆道癌症在临床和遗传学方面呈现出高度的异质性,造成部分胆道癌症具备有特异的基因突变,其中以HER2基因的改变成为临床上关注的焦点。HER2基因的改变在乳癌、肺癌、胃癌、大肠癌、食道癌都是可以治疗的靶点基因。这些特殊的癌症族群,以HER2为核心靶点的标靶治疗方案,使用乳癌常用的双标靶治疗,也就是贺癌平加上贺疾妥,或是使用HER2新的抗体化疗复合药物DS-8201(Enhertu),确实可以大大改善了这些患者的预后。 根据研究,胆囊癌、肝外胆管癌、壶腹癌和肝内胆管癌的患者,分别有19%、17%、13%和5%的患者具备有HER2基因扩增或过度表达的情形。 在一些关于HER2标靶药物治疗胆道癌症的小型临床试验、回顾性研究和病例报告的研究,使用乳癌常用的双标靶方案治疗胆道癌症,也就是贺癌平加上贺疾妥,呈现出一定的治疗疗效。在名为MyPathway 的第二期临床试验,HER2基因扩增、过度表达或两者兼具的转移性胆道癌患者,使用乳癌常用的双标靶方案治疗,呈现出较优质的治疗疗效和病患的耐受性。这个Mypathway的第二期临床试验是一项非随机性、多中心、开放标签的多重篮子式临床试验,主要用于评估美国食品药品监督管理局(FDA)核准的标靶药物,去治疗具有潜在性可操作分子改变的非适应症癌症的活性。Mypathway研究中,也探讨了携带HER2基因扩增、过度表达或两者兼具的转移性胆道癌患者,且同时给予抗HER2的双标靶方案,进行了疗效的分析。 共有39位过去已经接受过癌症治疗的HER2阳性(定义为HER2基因扩增或过度表达)的转移性胆道癌患者,同时接受了抗HER2的双标靶方案的治疗,研究分析结果发现,共有9例患者因治疗达到肿瘤部分的缓解,治疗有效率为23%,11例患者因治疗达到肿瘤达到疾病稳定且存活时间超过4个月,整体

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RET基因融合阳性的非小细胞肺癌之新靶向药物-selpercatinib

2022年9月21日,美国FDA常规核准口服RET靶向药物-selpercatinib(LOXO-292、锐癌宁、塞尔帕替尼,Retevmo)治疗RET融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的成年患者;同时还核准了Oncomine Dx Target(ODxT)Test(Thermo Fisher Scientific)作为selpercatinib的伴随诊断试剂。 锐癌宁(selpercatinib)建议口服使用剂量为: 体重<50kg:早晚口服120mg ; 体重≥50 kg:早晚口服160 mg bid,。 目前台湾核准的适应症为: 1.RET 基因融合阳性非小细胞肺癌 锐癌宁(selpercatinib)适用于治疗晚期或转移性 RET 基因融合阳性非小细胞肺 癌的成人病人。本适应症系依据整体反应率及反应持续时间获得加速核准。此适应症仍须执行确认性试验以证实其临床效益。注:2022年9月21日,美国FDA已经常规核准锐癌宁(selpercatinib) 用于治疗晚期或转移性 RET 基因融合阳性非小细胞肺癌的成人病人。 2.RET 基因突变甲状腺髓质癌 锐癌宁适用于治疗需要接受全身性疗法之晚期或转移性 RET 基因突变甲状腺髓质癌(MTC)的成人病人。本适应症系依据整体反应率及反应持续时间获得加速核准。此适应症仍须执行确认性试验以证实其临 床效益。 3.RET 基因融合阳性甲状腺癌 锐癌宁(selpercatinib)适用于治疗需要接受全身性疗法且以放射性碘治疗无效 (若适合接受放射性碘)之晚期或转移性 RET 基因融合阳性甲状腺癌的成人病人。本适应症系依据整体反应率及反应持续时间获得加速核准。此适应症仍须执行确认性试验以证实其临床效益。 此前,美国FDA根据多中心、开放标签、多队列的临床试验LIBRETTO-001(NCT03157128),研究收录了144例患者,锐癌宁(selpercatinib)的初始总体反应率(ORR)和反应持续时间(DoR)结果,于2020年5月8日加速核准了selpercatinib 用于肺癌的适应症;此次改为常规核准锐癌宁(selpercatinib),则是根据另外172例患者18个月的持续追踪治疗反应的数据。 LIBRETTO-001的研究,总计收录了316例RET融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗

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关于胰腺癌靶向与免疫治疗的2022年新思维

本文指的胰腺癌是胰腺导管腺癌,苹果计算机执行长贾伯斯(Steve Jobs)的胰腺癌是属于较少见的胰腺神经内分泌肿瘤,跟一般常见的胰腺腺癌不同,存活率较高,让他得以抗癌七年仍存活。而本文的胰腺导管腺癌则是恶性程度极高,5年总生存(OS)率仅仅只有11%。尽管最新的化疗方案FOLFIRINOX已经呈现改善了可切除性胰腺导管腺癌预后的局面,然而80%的胰腺导管腺癌患者确诊时已经是处于晚期胰腺导管腺癌,无法接受根治性手术。 这些年来随着对胰腺导管腺癌生物学和遗传科学研究的提升,相关基础研究与临床试验推动了胰腺导管腺癌(以下简称胰腺癌)关于胰腺癌靶向与免疫治疗的新思维。 胰腺癌基因的突变概况 将可以手术切除的早期胰腺癌进行二代基因测序(NGS)发现,以KRAS、TP53、CDKN2A和SMAD4是最常见的突变的基因,频率有超过90%的胰腺癌都携带有致癌KRAS基因的突变。此外,根据癌症基因组图谱(TCGA)报告,胰腺癌尚有20个频率低于10%的突变基因,包括: 染色质修饰的基因,例如:ARID1A、KMT2D和KMT2 C、 DNA破损的修复基因,例如:BRCA1、BRCA2和PALB2、 其他癌基因,例如: BRAF、MYC、FGFR1。 值得注意的是,对于胰腺癌患者无论是否存在有特异性的基因突变,其使用传统化疗后之整体存活时间都一致。但一旦患者有存在有特异性的基因突变,可以给予相对应的靶向治疗的整体存活时间,都显著长于未进行相对应的靶向治疗的患者,整体存活时间分别为2.58年和1.32年,然而存在有特异性的基因突变的患者,但未接受相对应的靶向治疗的整体存活时间,与未携带有特异性突变患者则没有差异。这也凸显基因检测对于胰腺癌的角色,确实让能够找出本身有特异性的基因突变者,可以大受其惠。 基因检测帮患者找出有存在有特异性的基因突变,绝大多数患者接受靶向治疗的个体,都是携带的是BRCA突变基因或是显示微卫星状态呈现高度不稳定(MSI-H),因此可以分别给予相对应的靶向治疗-聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂或是给予相对应的免疫治疗-免疫检查点阻断剂的治疗。然而在所有相关研究发现,存在有特异性的基因突变中,除了BRCA1/2或MSI-H以外,其他特异性的基因出现突变的频率则是相对较低。 针对胰腺癌最常见的KRA S基因突变,如何进行反击呢? 超过90%的胰腺癌出现致癌

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PARP靶向药物作维持 卵巢癌患者露曙光

PARP靶向药物作维持 卵巢癌患者露曙光

卵巢癌是一种复发风险极高的癌症。 研究指出当卵巢癌属于第三及第四期,即便病患接受了完整的手术、以及术后标准疗程的第一线含铂类的化疗后,其后3年内的复发率高达7成以上。这点着实让医师、病患及家属非常困扰。再者一旦产生了复发,往往摆脱不了再复发的阴霾,而且复发的频率更是越来越转趋密集,面临一次又一次复发的时钟更是快转,疾病安好控制的时间越来越短。而且屡屡复发后,可能要再次面对手术以及第二线、第三线等等的化疗,更让患者身心受到不段的打击 正因为临床观察的病程如此缠绵诡谲,一旦确诊卵巢癌后,未来就得无时无刻地面对癌症高复发的威胁。过去对于这种卵巢癌长久治疗所遇到的困境,医界一直想有所突破,但最终经常是无计可施,徒留遗憾及无奈。 但这几年来,由于「维持疗法」观念的出现,以及想法的落实,让卵巢癌治疗的成绩正在大幅地改观。就好像棒球赛中的优质先发投手是致胜与否之很重要因素,然而好的中继投手,更是在固守先前胜利的基础之外,再将领先幅度扩大的必要组件。正如积极有效的维持疗法,才是克服卵巢癌”复发”宿命的有效利器。

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如何使用PARP標靶藥物作維持治療,好讓卵巢癌患者生命露曙光

不1样的卵巢癌的新靶向药物- Niraparib(截永乐/Zejula)

临床卵巢癌治疗上虽然有一些突破,但是仍然有一些重大的关卡未解。 这些重大的关卡是什么? 卵巢癌的治疗之后,即便在手术化学治疗之后,病人常常会复发。 有七成的病人会在卵巢癌新诊断之后的3年内复发,而且复发通常也不会有一次,有一次可能就有两次,有两次可能就有3次。 有持续复发的病人,还算是运气比较好的病人,因为复发以后,部分患者的疾病就已经出现失控,甚至出现了往生的情形,所以要怎么样用维持治疗来延迟下一次的复发。卵巢癌的新标靶药物PARP抑制剂就是解决这个问题 应运而生的药物。 到底哪些卵巢癌的族群是比较适合使用PARP标靶药物作为维持治疗呢? 如果你要考虑使用PARP标靶药物作为第一线维持治疗的病人,一定要是第一线含铂类化疗的治疗有反应,不管是完全反应或者部分反应的晚期表皮性卵巢癌和输卵管肿瘤或原发性腹膜癌。 如果你要考虑使用PARP标靶药物用在第一次复发、或第二次复发、或第3次复发的复发性卵巢癌的维持治疗,病人需要是复发之前对于含铂类化疗有敏感性,重点是这次复发时,对于所使用含铂类化疗的治疗还是有反应的。 病人这时候才可以考虑PARP标靶的维持治疗 在这些重要的前提之下,还要再附加考虑就是当病患如果有下列三种情况,有下列三种情况下的任何一种,才可能会对于PARP标靶药物的维持治疗的效果 可能会更好的。 首先是要具备有先天性或遗传性的BRCA1/2的基因突变 或者是卵巢癌的肿瘤细胞里面出现的后天的、体细胞的的BRCA基因突变 或者是卵巢癌细胞具有同源重组功能缺损的情形 而这些基因变异 都需要靠精准的基因检测,才能够告诉我们哪些病人是属于这样的情况。 但是精准的基因检测分析不但很花钱,可是有些人花了钱,也不一定找得到他就是适合的使用者。万一BRCA基因不但没有先天突变,也没有后天突变,也就是你的血液当中没有BRCA基因遗传性突变,卵巢癌细胞里面也没有BRCA基因的突变,而且肿瘤细胞当中也没有同源重组修复功能缺损的情形,也就是全部相关基因的检测结果都是阴性的情况下。 你是不是真的要跟PARP标靶药物、这个看起来对于卵巢癌来讲是一个很重要的神药,与PARP的维持治疗是绝缘、无缘呢?这时候是不是就表示你没有机会因为用了PARP标靶作为维持治疗,就没有机会让你能够活得更好久、活得更好? Niraparib(截永乐/Zejula)这个药物是一个很不一样的PARP标靶药物,研究分

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非小细胞肺癌带有EGFR 基因外显子20突变患者 该如何治疗?

表皮生长因子受体(医学简称EGFR)是台湾非小细胞肺癌最常见的驱动基因突变,突变的位置通常发生在表皮生长因子受体的外显子(exon 20)18至21。其中以外显子19的缺失性突变(医学简称EGFR 19del)以及外显子20的点突变(医学简称EGFR L858R)最为常见。 又有2%-3%的非小细胞肺癌病患,是带有EGFR 基因外显子20出现插入性的突变,是EGFR 突变的非小细胞肺癌第3常见的突变点 而EGFR 19del与L858R的突变,堪称是经典的EGFR突变,患者使用第一代、第二代或第三代EGFR 标靶药物治疗时,临床上都会有显著改善。也就是说,这两个类型的患者以第一代、第二代或第三代EGFR 标靶药物治疗,可以获得较好的疾病缓解和治疗预后。但对于这两者之外的非经典突变患者,EGFR 标靶药物的治疗效果则是出现高度的异质性。目前,非经典EGFR突变中,已经获得美国FDA核准的是EGFR出现 S768I、L861Q和G719X突变可以使用afatinib;EGFR外显子20插入性突变可以使用EGFR/MET双特异性抗体amivantamab以及小分子药物mobocertinib来治疗。对于其他的EGFR非经典突变的患者,目前FDA还没有核准任何确定有效标靶治疗药物,部分这类患者目前是需要直接使用化疗。 而具有EGFR外显子21插入突变的非小细胞肺癌患者,其对于化疗、免疫、化疗加上免疫、对EGFR标靶、化疗以及抗血管生成治疗的治疗效果都是非常有限,患者的治疗需求远远无法被满足,预后较差,EGFR外显子21插入突变的非小细胞肺癌已经成为肺癌诊疗领域上的一大挑战。 欧洲肺癌大会(ELCC)2022年的年度大会上公布了一项韩国的大样本的回顾性研究,研究分析了其中属于EGFR 2外显子21插入突变的非小细胞肺癌患者,当中有62.3%的患者于第一线接受了含铂的化疗,24.5%接受了第一线接受了EGFR标靶治疗,疗效都不是很理想,中位总体生存时间仅有13.9个月,仅大约为EGFR 19del与L858R的突变(堪称是经典的EGFR突变)患者之总体生存时间的一半和1/3,而且,EGFR外显子21插入突变的非小细胞肺癌患者的死亡风险是EGFR常规突变患者的两倍。因此,迫切需要能够针对外显子21插入突变的非小细胞肺癌的新型标靶药物,让此类患者带来更大获益。 近年来针对EGFR

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非小细胞肺癌第四代EGFR靶向药物 BLU-945与BLU-701

非小细胞肺癌第四代EGFR靶向药物 BLU-945与BLU-701初秀肌肉

表皮生长因子受体(医学简称EGFR)是台湾非小细胞肺癌最常见的驱动基因突变,突变的位置通常发生在表皮生长因子受体的外显子(exon 20)18至21。其中以外显子19的缺失性突变(医学简称EGFR 19del)以及外显子20的点突变(医学简称EGFR L858R)最为常见。 而EGFR 19del与L858R的突变,堪称是经典的EGFR突变,患者使用第一代、第二代或第三代EGFR 靶向药物治疗时,临床上都会有显著改善。也就是说,这两个类型的患者以第一代、第二代或第三代EGFR 靶向药物治疗,可以获得较好的疾病缓解和治疗预后。 有第一代、第二代或第三代EGFR 靶向药物治疗,现在有无第三代EGFR 肺癌靶向药物呢?效果如何?

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歐洲腫瘤內科學會2022年會報告讓BRAF V600E突變大腸直腸癌的治療更明確

欧洲肿瘤内科学会2022年会报告让BRAF V600E突变结直肠癌的治疗更明确

癌症治疗领域极负盛名的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)2022年年会中,Scott Kopetz教授,口头报告了其研究团队,根据名为BEACON临床试验结果, BRAF V600E基因突变的晚期结直肠癌因为药物治疗产生的获得性耐药基因组机制的研究探索成果,该项研究之结果有望可以协助这部分患者,更好地指导其后续的治疗。   BRAF V600E基因突变的晚期结直肠癌在晚期肠癌中的发生率大约是8%,是预后不良的代表,与高年龄患者、女性、肿瘤原发于右半结、微卫星高度不稳定(MSI-H)等因素有相关性。且BRAF V600E基因突变的晚期结直肠癌疾病进展快、对化疗反应不佳,所以一直是临床治疗上的难点和研究的热点之一。   该研究背景,名为BEACON临床试验结果,使这部分患者的治疗获得了突破,它是一项随机式的第3期临床试验。该研究乃是探讨Encorafenib+EGFR靶向治疗cetuximab±Binimetinib的方案与标准治疗(对照)相比,发现Encorafenib+EGFR靶向治疗cetuximab±Binimetinib的方案可以改善了既往已经接受过药物治疗的BRAFV600E突变之晚期结直肠癌患者的总生存期和客观缓解率。研究结果显示,与标准疗法相比,三靶向(BRAF靶向治疗 Encorafenib+EGFR靶向治疗cetuximab+MEK靶向Binimetinib)或是二靶向(BRAF靶向治疗 Encorafenib+EGFR靶向治疗cetuximab)疗法都具有更好的总体存活率和更高的肿瘤缓解率。三靶向与二靶向治疗组的中位总体存活时间均为9.3个月,显着优于标准治疗组的5.9个月,三靶向与二靶向治疗都可以比起传统治疗模式,更可以显着降低死亡风险40%。

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