文:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师 癌症免疫治疗药物主要有PD-L1与PD-1免疫检查点抑制剂两大类。 大家可能觉得，这两种药物其实是针对同一免疫通路的两个作用点，机制上似乎是一致的。 其实不然，两者之间存在着一定的区别， 无论是在药物设计、作用机制到临床疗效，甚至抗药性的处理上都有不同之处。今天就全面给大家分析PD-1与PD-L1之间的不同。 PD-1（全名是programmed cell death protein 1，中文叫程序性死亡受体1型)，是活化的T细胞表达的免疫检查点受体，是一种重要的免疫抑制分子。
文:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师 免疫治疗改变了许多种癌症的治疗格局。 但是尽管患者可能一开始对免疫检查点抑制剂的免疫治疗有反应，随着治疗的持续，部分会出现后天性耐药的机制。 举例来说:KEYNOTE- 006研究中，一开始对免疫检查点抑制剂-pembrolizumab帕博利珠单抗的治疗产生客观反应的患者，在治疗2年的时候，超过20%的患者会发生疾病恶化，也就是出现后天性耐药的机制。
文:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师 过去十年来，化疗一直是晚期或转移性胃癌的首选治疗，只要HER2表达为阴性的胃癌或胃食道交接处癌的第一线标准治疗就是使用化疗，但使用化疗的中位总体存活时间难以突破1年。 免疫治疗自2015年腾空出世，在肺癌、黑色素瘤、肾癌与肝癌都大放光彩，甚至喧宾夺主，已经成为第一线的标准治疗。而晚期或转移性胃癌的首选治疗可否也顺应时势，来个世代交替，能否让免疫治疗也挤身晚期胃癌的首选治疗? 免疫治疗成为晚期胃癌的治疗选项列表 而早先CheckMate 032临床试验的研究成果也已经证实，双免疫治疗nivolumab加上Ipilimumab也可以用于治疗先前接受过治疗的晚期HER2表达为阴性的胃癌或胃食道交接处癌症患者，双免疫治疗具有临床意义和持久的抗肿瘤活性，且安全性尚可。 CheckMate 649让免疫治疗展露头角 而CheckMate 649临床研究，是一项关于免疫治疗nivolumab加上传统胃癌的化疗与传统胃癌的化疗，分别比较在第一线治疗晚期HER2表达为阴性的胃癌或胃食道交接处癌的成效，这是一个全球随机性、开放标签的第三期临床试验。研究结果证实免疫治疗nivolumab加上传统胃癌的化疗确实要比起单纯传统胃癌的化疗，更可以显著改善患者的中位总体存活时间。
免疫检查点抑制剂是当今晚期肝细胞癌 (简称肝癌) 的标准治疗疗法。 但目前对于免疫检查点抑制剂治疗失败，也就是要克服免疫检查点抑制剂抗药性的策略目前还没有具体且经过验证的做法。 知名国际肝癌权威–香港大学玛丽医院内科Thomas Yau教授试图使用双免疫抑制剂疗法，也就是PD-1免疫检查点抑制剂nivolumab 或 pembrolizumab合并CTLA-4免疫检查点抑制剂 ipilimumab的联合治疗模式，对于既往免疫检查点抑制剂治疗失败的晚期肝癌患者中的成效。该项研究成果发表于2021年份的J Immunother Cancer 医学期刊上。 香港大学玛丽医院内科Thomas Yau教授的这项研究共收录了25例既往免疫检查点抑制剂治疗失败的晚期肝癌患者。中位年龄为 62 岁（范围：51-83岁）。当中有约 68% 为 Child-Pugh A 级，48% 的患者对既往免疫检查点抑制剂有原发的抗药性。 所有患者每 3 周接受一次 ipilimumab(剂量是 1 mg/kg) 和 nivolumab(剂量是 3 mg/kg) 或是 pembrolizumab (剂量是2 mg/kg)。一般而言，安排了四个疗程诱导剂量的双免疫治疗，然后接续 1 年的nivolumab或是 pembrolizumab的维持治疗。在特定的个案中，治疗临床医生可自行决定在四个疗程后继续使用易双免疫治疗。
文:中西医肿瘤专科 陈骏逸医师 美国默沙东（MSD）大药厂于2021年11月19日宣布，美国FDA已经核准PD-1免疫检查点抑制剂pembrolizumab(Keytruda)作为早期肾细胞癌患者在手术治疗之后的辅助治疗疗法，而这些患者虽然已经手术切除肿瘤，但病况本身具有中度或高度的疾病复发风险。 这是首款获得美国FDA核准的治疗肾细胞癌术后辅助免疫疗法，这项宣布，非常有希望可以改变早期肾细胞癌、但具有中度或高度的疾病复发风险患者的标准治疗模式。 肾细胞癌是最常见的肾癌类型，据估计，在2020年全球每年有超过43万例的新确诊肾细胞癌，而每年有超过17万人因为肾细胞癌去世。而且多达40%的早期肾细胞癌，虽然历经了局部肾细胞癌的手术切除肿瘤后会出现远程转移。而转移性疾肾细胞癌病患者的预后不好，5年生存率约为13%。 美国FDA的这一核准，主要是根据一项关键性的第3期临床试验的结果。该试验结果显示，手术治疗之后使用pembrolizumab与安慰剂作为辅助治疗相比，手术治疗之后使用pembrolizumab可以相较于安慰剂作为辅助治疗，如此可以将患者的疾病复发或死亡风险降低32%。
KEYNOTE-181、ATTRACTION-3和ESCORT试验开启了晚期食管鳞状细胞癌二线治疗中的PD-1免疫检查点抑制剂新时代。 目前官方核准许可的PD-1免疫检查点抑制剂在晚期食管鳞状细胞癌二线治疗有pembrolizumab、nivolumab、Camrelizumab，但目前在晚期食管鳞状细胞癌二线治疗中，并未真正针对pembrolizumab、nivolumab、Camrelizumab三者进行直接的比较。发表于2021年Front Oncol.的研究，乃是透过间接比较探讨晚期食管鳞状细胞癌治疗中的免疫检查点抑制剂该如何选择。 这一项研究间接比对三种PD-1免疫检查点抑制剂在在晚期食管鳞状细胞癌二线治疗的疗效。 在pembrolizumab的代表性研究-KEYNOTE-181的研究中有64%的患者为鳞癌。nivolumab 的ATTRACTION-3试验和Camrelizumab的ESCORT试验，收录的患者均为鳞状细胞癌。这项研究中间接对比三种PD-1抑制剂在鳞状细胞癌患者的疗效。 分析结果显示:三种免疫检查点抑制剂都具有相似的治疗获益。但是在亚组分析中，在体能状态评分为1分、也就是尚好的患者，选择使用nivolumab似乎疗效上优于pembrolizumab。在副作用的间接分析中，Camrelizumab的发生率明显高于pembrolizumab与nivolumab。在无疾病恶化时间(PFS方)面，使用Camrelizumab的疗效优于pembrolizumab与nivolumab。在此项研究的分析中，还发现亚洲人晚期食管鳞状细胞癌患者相较于非亚洲患者，在二线治疗上可以从免疫治疗上面受惠更多，这种差异有可能与人种的药物动力学和基因变异有关。此外，pembrolizumab的疗效与PD-L1的表达与否有关连，而其他PD-1抑制剂，Camrelizumab与nivolumab疗效则与PD-L1的状态无关。 最后，这项研究间接对比，结果分析发现对于体能状态评分为1分、也就是尚好的患者而言，nivolumab应该较其他两种药物更可以进一步这类患者的整体存活时间，意味着体能状态尚好的晚期食管鳞状细胞癌患者，免疫治疗药物上可以优先考虑nivolumab。而若依据肿瘤治疗反应率与疾病控制时间上面，pembrolizumab的表现是优于nivolumab；至于安
Balstilimab和Zalifrelimab是两种新颖的免疫检查点抑制剂。 针对PD-1的免疫检查点抑制剂balstilimab，而Zalifrelimab则是CTLA-4的免疫检查点抑制剂。 编号NCT02576509的临床试验目的在研究评估了balstilimab合并zalifrelimab用于复发/转移性宫颈癌患者的第二线治疗疗效，该研究共收录155位复发/转移性的宫颈鳞状细胞癌、腺鳞癌或腺癌患者。
宫颈癌是全球发病率最高的女性恶性肿瘤，也是全球女性癌症死亡的第4大原因。 目前对于复发或转移性宫颈癌而言，预后不是很好，尤其是在第一线含铂类的治疗出现失败后，后续的治疗选择其实是相当有限，而且疗效不佳，因此对于复发或转移性宫颈癌的第二线如何治疗，一直困扰着临床医师，也是亟待突破。 《临床肿瘤期刊》（Journal of Clinical Oncology）于2021年出现了一项国际多中心的第二期临床试验的研究结果发表，该研究室将PD-1免疫检查点抑制剂balstilima与CTLA-4免疫检查点抑制剂zalifrelimab，双免疫药物合并用于宫颈癌的第二线治疗，双免疫药物的治疗取得了25.6%的肿瘤客观缓解率，相比于现有的宫颈癌双免疫药物治疗的效果，这一公布的结果令人惊艳，双免疫药物的双剑出击果真惊动江湖。 PD-1/CTLA-4免疫检查点抑制剂的双重阻断，对于治疗宫颈癌显然比起单一免疫药物治疗，除了有协同的作用以外，balstilimab合并zalifrelimab用于含铂化学治疗后复发和/或转移性的宫颈癌患者，在第二线治疗上的安全性和疗效更是展露头角 对于复发和/或转移性的宫颈癌，含铂化学治疗合并标靶药物bevacizumab是目前标准的第一线治疗，第一线治疗失败后、癌症进展的患者的治疗选择非常有限，且治疗效果很差。迄今为止，宫颈癌的第二线治疗建议为单一免疫治疗药物，且仅有PD-1免疫检查点抑制剂pembrolizumab，由于KEYNOTE-158临床试验的研究结果获得美国FDA的许可用于PD-L1表达呈现阳性的复发和/或转移性宫颈癌，且在第一线含铂化学治疗期间或化疗后肿瘤进展。但pembrolizumab单药治疗的有效率非常有限。 PD-1/CTLA-4免疫检查点抑制剂的双重阻断，在许多癌症上是一种比较强大的组合。从机制上来讲二种不同机转的免疫检查点抑制剂合用后有协同作用：抑制PD-1/PD-L1可以恢复肿瘤反应性T细胞的反应性；而阻断了CTLA-4则促进作用性T细胞的活化，进而可以降低调节性T细胞的抑制活性，从而增强抗肿瘤的免疫力。 关于2021年临床肿瘤期刊的这一项国际多中心的第二期临床试验的研究，这是迄今为止评估评估PD-1/CTLA-4双免疫检查点阻断治疗并用于治疗复发和/或转移子性宫颈癌的最大研究案例量的临床研究。
子宫癌是全球女性第二大常见妇科恶性肿瘤。 子宫是一个呈梨状的器官，位在女性的骨盆腔内。子宫下段比较窄的地方叫子宫颈，而子宫的上段有输卵管与卵巢。子宫璧是由三层组织所构成，最内层的称子宫内膜，在中间的是平滑肌肉层，最外层则叫浆膜层。 当女性到了生育年龄，她的子宫内膜每个月就会增厚一次以备让胚胎着床。如果没有怀孕，增厚的子宫内膜就会剥落，就会形成月经。 子宫癌就是从子宫最内层的子宫内膜所长出来的恶性肿瘤。当子宫癌不断的蔓延，它会先侵犯外围的器官，最后会沿着血流或淋巴管跑到身体其他地方如肺脏、肝脏、及骨骼。子宫癌一旦转移到远程，就称为转移性子宫癌。这类患者的第一线治疗是使用药物型全身性的治疗，一般是以含铂类为基础的化疗为主要治疗模式，但当第一线治疗失败，目前可以提供的后续治疗其实选择是非常有限的，导致这类晚期患者的5年存活率仅有约17%左右。 微卫星（microsatellite，MS）指的是存于整个基因组中的短重复序列。微卫星的不稳定性（microsatellite instability，MSI），是因为在细胞分裂过程中，细胞在修复错误的DNA序列方面存在有功能缺陷，导致微卫星体重复序列的特征性变化。 也就是说微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）是在 DNA 复制时插入或缺失突变所引起的微卫星序列长度改变的现象，常因为错配修复功能的缺陷（mismatch repair deficiency, MMR-d）所引起。许多临床研究证实，MSI 与大肠癌、胃癌、子宫癌、卵巢癌、肝胆管癌、泌尿道癌、脑癌和皮肤癌等癌症进展有关。MSI 表现高的恶性肿瘤有较佳的 PD-1 免疫疗法反应，优于 MSI 表现低的肿瘤。 子宫癌中微卫星高度不稳定(MSI-H) 或是错配修复缺陷（dMMR）的发生率较高，大约有25%~31%，目前已经明确，肿瘤有MSI-H或是dMMR就是免疫治疗高度受惠族群。
黑色素瘤，又称恶性黑色素瘤，是由黑色素细胞恶化形成的高度恶性肿瘤，是皮肤癌中罕见的癌症。好发于皮肤但也可能出现在口腔、肠道或眼睛。当黑色素瘤扩散到身体远处的淋巴结，或是转移到其他器官（肺、肝、脑、骨头等等），这时候就会需要安排进一步的治疗。在医师做完整的评估之后，患者可以透过免疫治疗、标靶治疗、化学治疗、放射线治疗去控制病情。 近年来标靶治疗和免疫治疗的应用，让很多中晚期黑色素瘤患者的预后得到了很大改善。然而免疫治疗，不是只有现在常听到的PD-1或是PD-L1、CTLA-4免疫检查点抑制剂，像是LAG-3、TIM-3都是可以发挥的免疫检查点。 新英格兰医学期刊2022年刊登了一项名为RELATIVITY-047的第2～3期随机研究，该研究针对既往未经治疗的转移性或不可切除黑色素瘤患者，比较了LAG-3抑制剂relatlimab合并PD-1抑制剂nivolumab或是单纯nivolumab的治疗之疗效和安全性。根据公布的结果显示，与单纯nivolumab相比，两款免疫检查点抑制剂relatlimab与nivolumab合用于较晚期黑色素瘤的第一线治疗，其疗效中的带给病患疾病控制时间的获益更优秀。 该项RELATIVITY-047是一项2～3期、全球性、双盲、随机的临床试验，北美洲、中美洲、南美洲、欧洲、澳大利亚和新西兰等共剂111个研究中心参与。收录了年龄超过岁；组织学确诊为不可切的第3期货4期黑色素瘤；既往未接受治疗；且有可测量病灶；肿瘤组织内有可评估的LAG-3和PD-L1蛋白的表达。但是排除了葡萄膜黑色素瘤及有活动性且未经治疗的脑或软脑膜转移灶入组。 该研究的治疗方案，按照1∶1的比例将患者随机分组，两组分别接受LAG-3抑制剂relatlimab合并PD-1抑制剂nivolumab或是单独用nivolumab做治疗。两组均治疗至出现疾病进展、不可接受的不良反应或患者撤回知情同意。该研究主要终点是控制时间。 两组中共计60例患者（占了8.4%）既往接受过辅助或新辅助治疗，其中应用干扰素治疗的最多（约6.3%），其次是CTLA-4抑制剂（占了1.0%）和PD-1抑制剂(占了0.7%）。