2021欧洲肿瘤内科医学会(ESMO) 公布之平滑肌肉瘤最新研究报告
文:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师 化疗doxorubicin合并trabectedin作为标准第一线治疗于不可切除或转移性平滑肌肉瘤患者的治疗获益——关于LMS-04 研究结果 研究方法
话聊罕见癌症(简)
美国FDA核准belzutifan 用于VHL 疾病相关肾细胞癌
2021 年 8 月，美国FDA 核准 belzutifan 用于治疗需要治疗、但不需要立即手术的VHL 疾病相关肾细胞癌患者。 根据2期临床试验Study-004，这是一项开放标签的研究，招募了 61 名患有 VHL 疾病相关肾细胞癌的患者。 受试者有97% 之前接受过肿瘤缩小手术。该研究主要疗效终点是 肿瘤反应率，在中位追踪 21.8 个月（其中 30 名患者确认为肿瘤呈现部分缓解）后，肿瘤反应率为 49%。 另外 30 名患者 (49%) 对治疗的最好反应是肿瘤稳定。 中位有效时间为 8.2 个月。 未达到中位缓解持续时间。 NCCN专家组将Pazopanib列为推荐的实证等级 2A 类，在某些情况下可用于 VHL 疾病相关但非转移性病变患者的选择。 在一项2期试验中，31 名 VHL 疾病患者使用Pazopanib治疗。肿瘤反应率有 42% ，且有 52% 的肾肿瘤特异性反应率。 VHL疾病，其实就是Von Hippel-Lindau综合征，逢希伯-林道综合征 ( Von Hippel-Lindau Disease )。 疾病简介： 在1904年首先由德国眼科Eugen von Hippel医师，发现了眼睛当中变异的血管瘤，而1926年瑞典病理学家Arvid Lindau描述了脑部和脊椎的血管瘤。这些文献阐述是同种疾病的不同变异。此症发病时间并无特定年龄，临床表现多样，除造成血管异常增生外，亦伴随全身多个器官产生肿瘤，肿瘤多半在青年期会出现，这些肿瘤有可能是良性的也有可能是恶性。 Von Hippel-Lindau综合征为第三号染色体短臂上3p25.3位置上的VHL基因发生变异。VHL基因为肿瘤抑制基因，若此基因突变失去功能，将无法抑制细胞不正常的增生而形成肿瘤。 Von Hippel-Lindau综合征的发生率/年龄： 目前国内发生率不明，研究指出国外的发生率约1/36,000。从孩童到七十岁皆有可能发生，任何年龄均有可能罹患此症，而临床多是在成年之后确认诊断。 Von Hippel-Lindau综合征的种族/性别比： 各种族皆会发生，无明显差别，男、女性患病率相同，通常肿瘤会同时发生，但统计数据指出肿瘤在不同人种会有差异产生，例：法国人易患神经系统肿瘤，德国人易患嗜铬细胞瘤，日本人则易患肾肿瘤。 Von Hippel-Lindau综合征的遗
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精准医疗为罕见肿瘤患者指出正确治疗方向 以组织细胞肉瘤为1 范例
所谓罕见肿瘤，定义为在任何一年内新诊断该肿瘤少于 1,250 例，或是在 每100,000 人口中每年少于 6 例该种的肿瘤。 目前已经有超过 200 种不同类型的罕见或不太常见的肿瘤，被称为罕见肿瘤。 相较于罕见肿瘤，不太常见的肿瘤有脑癌、甲状腺癌、肝癌、胰脏癌、肾癌、睾丸癌等等。 目前已经有数百种不同类型的罕见和不太常见的肿瘤，当罕见与不常见肿瘤结合在一起时，数量之大会对民众的健康和福祉产生毁灭性的影响。根据澳洲肿瘤的估计，2017 年在澳大利亚，估计有 52,000 人被诊断出患有罕见肿瘤，其中 25,000 人死亡。 遇到罕见肿瘤个案对临床医师而言，好像是早上一开家门上班，就愈健保老虎一般，充满了恐惧与高度不确定感。然而对许多常见肿瘤的潜在遗传基因易感性的鉴定，和致病基因突变的确认，已经为肿瘤患者许多具有挑战性的问题提出了解套方法。所以对罕见肿瘤肿瘤进行全面性的基因组分析，可能会提供有关潜在疗法、对寻求抗癌疗法抗药性的可能性、临床试验和新疗法的信息。 鉴于新药发现的飞速发展，在罕见肿瘤初次就诊或诊断后，可以进行全面的基因组分析，可能会让疾病有新的治疗方法选择，可以确定您的肿瘤是否可能对特定临床试验中正在测试的治疗产生反应。 而组织细胞肉瘤(Histiocytic sarcoma)就是一种非常罕见的血液系统的恶性肿瘤，组织细胞肉瘤的发病率为0.17/每百万人，并且偏好发于男性，发病年龄分布范围很广。 其临床症状的表现从局部孤立性肿块到严重的播散性疾病，常常伴随有淋巴结外的病灶，包括皮肤，软组织，胃肠道和造血系统。表现出体重减轻，发烧和盗汗方面的全身症状。 有大约25％的病例中，可以是已存在的血液淋巴疾病的转分化作用。 该病目前缺乏有效全身治疗，总生存期大多只有6个月。 最近的基因组学的研究发现，组织细胞肉瘤会出现MAPK/ERK讯号传递系统中，会频繁地出现且有潜在的标靶药物作用之突变基因，MAPK/ERK讯号传递系统出现异常启动，对组织细胞肉瘤的发病机制具有重要作用。 最近有人发表了一位KRAS基因突变的组织细胞肉瘤的患者治疗个案的报告，该名患者经过了MEK标靶药物trametinib治疗后，肿瘤几乎完全消失。这也充分强调了组织细胞肉瘤在首波第一线治疗前，就应该进行基因检测的需要性，如果发现可能有药物作用的标靶治疗靶点出现，像是这位有KRAS基因突变者，就可
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认识血管周围上皮样细胞瘤(Perivascular epithelioid cell tumors或PEComas)
恶性 PEComa 是一种罕见的间充质肿瘤，可以透过靶向治疗来改变其基因的变异。 事实上，PEComa具有 TSC1/TSC2 基因功能的丧失，这会导致mTOR (哺乳动物雷帕霉素靶标) 相关讯号通路的激活，而该讯号通路的异常可以透过 mTOR 抑制剂（如西罗莫司sirolimus）去进行治疗。一小部分的恶性 PEComas 含有已知的 TFE3 融合基因，这会与 TSC1/TSC2 功能丧失的突变产生互斥的现象；因此会衍生出不同的治疗方式。 最近的研究结果显示，mTOR 靶向药物依维莫司(everolimus)在回溯性的病例系列中的治疗反应率大约为 40%，中位的疾病控制时间为 9 个月，这是目前最具有治疗活性的治疗药物。 到目前为止，在晚期的PEComa中缺乏更进一步的治疗方法。 化学疗法的效果可以说是微乎其微，而据研究报导指出使用 VEGF靶向药物可能会有一些反应。 总之，mTOR 靶向药物对恶性 PEComas 的治疗上表现出一定的敏感性。如果疾病在恶化，则可能没有其他药物可供应用。目前正在进行临床前研究，去探讨在患者使用荷尔蒙阻断(aromatase inhibitors )与mTOR 靶向药物的组合疗法，以及 PD1 免疫检查点抑制剂可能的潜在治疗空间。 血管周围上皮样细胞是由独特的上皮样细胞群所组成，通常以血管周围生长的模式，上皮样细胞同时具有黑色素性和肌源性的分化。 PEComas 家族目前被认为是软组织肉瘤中相当独特的亚型。然而，它们的发病率尚未准确地被确认。 PEComas 家族包括了大多数为良性临床过程的肿瘤，例如血管平滑肌脂肪瘤 (AML) 和肺透明细胞糖瘤。其他的肿瘤家族成员则可以表现出具有侵略性并且能够发展为远短转移的恶性肿瘤，这类恶性肿瘤主要是上皮样血管平滑肌脂肪瘤(epithelioid angiomyolipoma)。具有恶性肿瘤的形态学特征，例如:多形性、坏死和有丝分裂的情况下，则会称之为 “恶性 PEComa”。 恶性PEComa可以出现在多个部位，包括子宫、腹膜后、胃肠道、膀胱、摄护腺、骨骼和软组织。目前，手术是局部PEComas疾病的主要治疗手段。手术切除后，通常不需要术后的辅助治疗。 在复发的PEComas情况下，则要使用全身治疗，使用 mTOR 靶向药物，因为化疗看起来效果不好。一项新型 mTOR 靶向药物
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2022年起 我们该怎么治疗原发灶不明癌症(CUP)??
这类癌症的预后通常较差，因为他暗示着癌细胞本身较活跃容易转移之故。他们是一群具有强侵袭性、高度异质性的癌症，约占所有恶性肿瘤的3%~5%。临床上因为确诊时候都已经出现远程转移，大多已经无法手术切除，所以只能采用的治疗手段依赖于经验性化疗，但80%的原发灶不明癌(医学上称CUP)患者对此的疗效不佳，预后几乎都比较差。 近年来，基于基因检测的进展，可以对CUP的基因表达谱进行分析，进而判断肿瘤的组织起源，而让CUP可以实行器官特异性所指导的治疗之希望，有机会落实，进而采用；再者靶向治疗和免疫治疗的近展更为CUP的治疗带来新的突破。随着更多临床试验结果的公布，基因检测指导下对CUP的个体化治疗，将改变目前CUP只能采取经验性化疗的格局。兹将2021年对CUP治疗突破性作法一一介绍。 1. 基因检测指导下对CUP行器官特异性治疗 对于预后属于不良的CUP患者，研究证明可以采用基因检测对基因表达谱分析，以预测CUP患者的肿瘤组织起源之处，并且据此指导患者的后续治疗。JAMA Oncol. 2020年共不了一项多中心、非随机对照的2期临床研究报告，他们采用NGS二代测序（next generation sequencing，NGS）技术来预测CUP之肿瘤的组织起源，并且以此报告来指导器官特异化的治疗，探讨以此方式衍生的治疗方式能否改善CUP患者的临床疗效。 该项研究共收录了97例预后不良的CUP患者，NGS使用RNA测序和DNA测序方法来预测肿瘤的组织起源，患者基于预测的原发肿瘤类型结合基因突变结果，去进行特异性治疗。研究结果指出这种治疗模式让CUP患者反而具有良好的预后，一年生存率为53.1%，中位生存期和中位疾病控制时间分别为13.7和5.2个月，治疗客观有效率高达4成。 这类癌症的预后通常较差，因为他暗示着癌细胞本身较活跃容易转移之故。他们是一群具有强侵袭性、高度异质性的癌症，约占所有恶性肿瘤的3%~5%。临床上因为确诊时候都已经出现远程转移，大多已经无法手术切除，所以只能采用的治疗手段依赖于经验性化疗，但80%的CUP患者对此的疗效不佳，预后几乎都比较差。 近年来，基于基因检测的进展，可以对CUP的基因表达谱进行分析，进而判断肿瘤的组织起源，而让CUP可以实行器官特异性所指导的治疗之希望，有机会落实，进而采用；再者靶向治疗和免疫治疗的进展更为CUP的治疗带来新的突破。
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