宫颈癌是全球发病率最高的女性恶性肿瘤，也是全球女性癌症死亡的第4大原因。
目前对于复发或转移性宫颈癌而言，预后不是很好，尤其是在第一线含铂类的治疗出现失败后，后续的治疗选择其实是相当有限，而且疗效不佳，因此对于复发或转移性宫颈癌的第二线如何治疗，一直困扰着临床医师，也是亟待突破。
《临床肿瘤期刊》（Journal of Clinical Oncology）于2021年出现了一项国际多中心的第二期临床试验的研究结果发表，该研究室将PD-1免疫检查点抑制剂balstilima与CTLA-4免疫检查点抑制剂zalifrelimab，双免疫药物合并用于宫颈癌的第二线治疗，双免疫药物的治疗取得了25.6%的肿瘤客观缓解率，相比于现有的宫颈癌双免疫药物治疗的效果，这一公布的结果令人惊艳，双免疫药物的双剑出击果真惊动江湖。
PD-1/CTLA-4免疫检查点抑制剂的双重阻断，对于治疗宫颈癌显然比起单一免疫药物治疗，除了有协同的作用以外，balstilimab合并zalifrelimab用于含铂化学治疗后复发和/或转移性的宫颈癌患者，在第二线治疗上的安全性和疗效更是展露头角
对于复发和/或转移性的宫颈癌，含铂化学治疗合并标靶药物bevacizumab是目前标准的第一线治疗，第一线治疗失败后、癌症进展的患者的治疗选择非常有限，且治疗效果很差。迄今为止，宫颈癌的第二线治疗建议为单一免疫治疗药物，且仅有PD-1免疫检查点抑制剂pembrolizumab，由于KEYNOTE-158临床试验的研究结果获得美国FDA的许可用于PD-L1表达呈现阳性的复发和/或转移性宫颈癌，且在第一线含铂化学治疗期间或化疗后肿瘤进展。但pembrolizumab单药治疗的有效率非常有限。
PD-1/CTLA-4免疫检查点抑制剂的双重阻断，在许多癌症上是一种比较强大的组合。从机制上来讲二种不同机转的免疫检查点抑制剂合用后有协同作用：抑制PD-1/PD-L1可以恢复肿瘤反应性T细胞的反应性；而阻断了CTLA-4则促进作用性T细胞的活化，进而可以降低调节性T细胞的抑制活性，从而增强抗肿瘤的免疫力。
关于2021年临床肿瘤期刊的这一项国际多中心的第二期临床试验的研究，这是迄今为止评估评估PD-1/CTLA-4双免疫检查点阻断治疗并用于治疗复发和/或转移子性宫颈癌的最大研究案例量的临床研究。
该项临床试验是一项开放标签、单臂、全球性的第二期临床试验，分别在美国、欧洲、南美和澳大利亚的45个研究中心进行。临床试验的入组时间从2018年8月27日至2020年5月7日。
该临床试验的入组标准：病理确诊为宫颈鳞癌、腺鳞癌或腺癌，疾病状态是复发和/或转移；且至少有一个按RECIST 1.1标准可测量的病灶；目前标准的第一线含铂化学治疗失效；基线的PD-L1表达状态不做限制；年龄超过18岁；体能状况及骨髓、肝肾功能良好。
该双免疫药物治疗方案如下：balstilima 3 mg/公斤 每2周注射一次，zalifrelimab 1 mg/公斤 每6周注射一次，均为静脉给药，每6周为1个疗程，也就是说每个疗程包括3个剂量的balstilima和1个剂量的zalifrelimab。每个疗程的第1、15和29天静脉注射balstilima；仅在第1天注射balstilima后才给予静脉注射zalifrelimab。治疗至疾病病况恶化、或是出现不可接受的副作用、或研究者和/或患者决定，疗程最长只给24个月。
该临床试验的研究终点介绍如下：
主要研究终点是肿瘤客观缓解率，由独立的终点审评委员会按照RECIST 1.1标准进行评估；次要终点包括缓解持续时间、疾病控制率、疾病稳定的持续时间、安全性和耐受性以及生存时间；而PD-L1表达状况与临床疗效的关系为探索性终点。
此次发表的研究数据截止日期为2021年4月29日。此次公布的研究结果如下:
共有155位患者接受了balstilimab 合并 zalifrelimab治疗。入组患者的中位年龄50 岁，患者病理类型分部分别为鳞癌（70.3%）、腺癌（27.1%）和腺鳞状癌（2.6%）。
而疗效分析:
共有125 为患者在入组时有可测量的病灶、且既往接受过针对晚期疾病的目前标准的第一线含铂化学治疗而且已经失效，这些患者是疗效可评估的。确认的肿瘤客观缓解率为25.6%，其中有10例肿瘤完全消失，22例部分肿瘤部分缓解。中位至肿瘤缓解时间2.7个月。疾病控制率为 52%。
探索性的次族群分析显示，PD-1阳性患者的肿瘤客观缓解率为32.8%，PD-1阴性者则只有9.1%。不同组织类型间，肿瘤客观缓解率有差别，鳞癌患者为32.6%，而腺癌患者为8.8%。中位无进展生存期为 2.7个月，12个月的无疾病恶化率为21.3%。中位总生存期有12.8个月，6个月和12个月的存活率为69.2%和53.3%。
安全性的分析:
大多副作用都是轻度的1~2级。严重等级的治疗相关副作用发生率为20.0%，其中以肝功能异常(有2.6%)、而腹泻（1.9%）最常见。分别有12.3%和7.7%的患者出现了导致剂量中断或停用的治疗相关副作用，肝功能异常是剂量中断的主要原因，而腹泻是停止治疗的主要原因。甲状腺功能低下（约14.2%）和甲状腺功能亢进（7.1%）是最常见的免疫治疗相关副作用。
结论
目前目前标准的复发和/转移性宫颈癌在第一线含铂化学治疗而且已经失效后的第二波治疗疗效，也就是肿瘤客观缓解率，大约只有4-14%。而双剑出击-balstilimab合并zalifrelimab用于的第二波治疗上，在本次研究结果的公布上竟然取得了25.6%的肿瘤客观缓解率，而且疗效持久，这一结果真惊动江湖。在过去已经公布的入组标准相同的第二期临床试验研究中，balstilima单药治疗的肿瘤客观缓解率也只有15%，明显低于双免疫治疗balstilimab+zalifrelimab的疗效。明确证明，与单用PD-1抑制剂相比，PD-1与CTLA-4抑制剂的双剑出击，确实增强了抗肿瘤的活性，而且联合使用的治疗耐受性良好。
而且肿瘤客观缓解率在PD-L1是阳性的患者与鳞癌的患者则是疗效更好，肿瘤客观缓解率分别为32.8%和32.6%。而在PD-L1阴性患者中，肿瘤客观缓解率也有9.1%。，因此有必要在进一步的研究中进行评估。
参考文献
Dual PD-1 and CTLA-4 Checkpoint Blockade Using Balstilimab and Zalifrelimab Combination as Second-Line Treatment for Advanced Cervical Cancer: An Open-Label Phase II Study. J Clin Oncol. 2021
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