肝细胞癌是全球癌症相关死亡的第三大原因，早期肝癌目前建议治疗方法，主要是针对肝功能良好的患者，进行手术或热消融治疗，但部分肿瘤会在手术后仍会复发，虽然手术切除时通常会达到手术边缘呈现癌细胞阴性，但肝癌复发通常发生在肝脏内，并被认为是起源于切除后残留的微转移疾病或是新发的肿瘤。这种复发模式突显了手术前或术后的治疗对改善肝细胞癌预后的潜在需要。然而，目前对肝细胞癌患者有持久的生存获益的手术前辅助疗法或是术后的辅助疗法仍无标准的作法。
是否可以在手术或热消融治疗之前给予有效的辅助治疗药物，，一直是为临床治疗上的迫切需要。手术前先辅助性地使用免疫治疗可以藉此诱导肝癌的免疫病理反应，并可能降低肝细胞癌术后复发的风险，但如此是否能够真的因此减少复发而2022年于The Lancet Gastroenterology & Hepatology期刊上发表了第2期临床试验的研究结果，展示了对于可切除肝癌术，于术前使用免疫治疗cemiplima的耀眼成绩，明显增加肝癌手术切除的临床疗效。
个免疫检查点抑制剂Libtayo（cemiplimab），cemiplimab是一种高亲和力、全人类化的PD-1 免疫检查点抑制剂，已经获得美国FDA核准第一线治疗非小细胞肺癌，于其第三期临床试验中表先出可以显著延长 PD-L1 高度阳性表现(表达水平大于或等于50%)患者的整体存活期。且2021年ESMO大会上，该药针对复发/转移性子宫颈癌的EMPOWER-Cervical 1研究的报告结果令人惊艳。2022年初，该研究的结果以全文发表新英格兰医学期刊。此次发表之研究目的在评估术前使用免疫治疗cemiplimab对于可切除肝细胞癌患者的临床疗效为何。
研究的方法
该研究是一项单中心、开放标签、单臂的第二期临床试验，研究收录了可以切除肝细胞癌（第1b、2和3b期）且年龄在18岁或以上的可切除肝细胞癌患者、体能状态良好且肝功能正常。入组的患者术前接受两个疗程的cemiplimab（每3周给予350mg），随后进行手术切除，切除术后继续接受8个疗程的 cemiplimab（每3周给予350mg）。研究的主要终点是病理检查中出现明显肿瘤坏死的比例（定义为切除肿瘤坏死>70%）。次要研究终点包括肝脏肿瘤手术的延迟、总体有反应的患者比例、CD8阳性的T细胞密度变化和治疗相关的不良事件。对于所有接受至少一个疗程的cemiplimab并且完成手术切除的患者，进行肿瘤的坏死和反应分析，在意向治疗人群中分析了安全性和其他终点，治疗过程中，患者于接受治疗前进行切片和血液检查。
该研究的结果
于2019年8月5日至2020年11月25日期间，共有21名患者进入该试验。所有患者均术前接受了cemiplimab，共有20例患者成功地完成肝脏肿瘤手术切除。这20名肿瘤主要终点可以评估的患者中，有4名（占比20%）患者出现明显的肿瘤坏死，其中有3名（占比15%）患者在组织病理学上呈现肿瘤100%的完全坏死。接受手术切除的20名患者中有7名（占比35%）出现50%及以上的肿瘤坏死，而其余13名患者出现30%及以下的的肿瘤坏死。
而且根据RECIST 1.1的标准，20例患者中有3例在影像学上呈现部分缓解（所以治疗的总反应率为15%），其他患者为肿瘤呈现稳定。磁振造影可以鉴别出患者是否于术前出现肿瘤组织的明显坏死，与影像显示的肿瘤缩小无关，MRI定义的坏死评估与手术时坏死的病理评估有密切相关。然而，影像或病理学角度评估的肿瘤坏死程度与常规RECIST 1.1标准的评估结果的相关性并不显著。有两名肿瘤缩小程度最大的患者，影像学评估的治疗后坏死程度较随后通过病理检查评估的坏死程度呈现低估的情况。这种差异指出以上的指标在量化肿瘤体积减少方面都存在有一定的局限性。病理学和影像学评估肿瘤坏死仅量化了切除时肿瘤床内的坏死程度，无法考虑肿瘤从治疗开始的体积变化，而RECIST 1.1测量了肿瘤从至聊起的体积变化，但不包括肿瘤床内的坏死程度的评估。
大约有95%的患者在术前辅助治疗期间出现任何等级的治疗相关不良事件。任何等级之最常见的不良事件包括肝功能异常、血肌酸磷酸激酶升高、便秘和疲倦。7名患者出现严重等级不良事件，包括血肌酸磷酸激酶升高和低白蛋白血症、肺炎。
本研究和Kaseb等人的研究于术前单独使用nivolumab或与ipilimumab联合治疗可以切除肝细胞癌的患者，是可切除肝细胞癌患者首度术前使用免疫治疗的临床试验。
在本试验中， 35%的患者在手术时出现50%及以上的肿瘤坏死。正如Kaseb的研究中也发现术前单独使用nivolumab或nivolumab与ipilimumab治疗的患，者随后成功接受了手术，其中25%的患者出现了病理完全反应，尽管这可能与添加CTLA-4阻断剂的预期一样，但43%的患者术前出更严重的毒性反应，而单独使用nivolumab的患者则有23%。
本研究在使用cemiplimab治疗后，肿瘤坏死率为50%及以上的患者，期肿瘤中免疫细胞浸润的情形比坏死率很少或没有坏死的患者来得更为强烈，而免疫浸润密度与这种更高的治疗后坏死有相关，这种肿瘤有潜在免疫识别的患者更有可能对抗免疫疗法会产生反应。事实上，由于潜在的手术前得毒性，影响血管系统的标靶药物在术前辅助治疗的环境中可能不太理想。
总之，这项研究的结果是初步的，然而，本研究支持继续评估手术前后使用免疫治疗，或许可以降低复发率和不可切除或转移性疾病的发展。更大规模的试验将有助于确认免疫治疗的效用、安全性和总体生存效益。
参考文献
Neoadjuvant cemiplimab for resectable hepatocellular carcinoma: a single-arm, open-label, phase 2 trial.The Lancet Gastroenterology & Hepatology, 2022
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