使用抗HER2的癌症魔法子弹ADC:优赫得(ENHERTU) 应该要知道的事

优赫得(德曲妥珠单抗，ENHERTU)的剂型:冻晶注射剂100毫克，一瓶输注溶液用冻晶浓缩粉剂药瓶可提供100 mg的trastuzumab deruxtecan。配制 (reconstitute)后,一瓶5 mL的溶液提供20 mg/mL的trastuzumab deruxtecan。

Trastuzumab deruxtecan是一种抗体药物复合体 (Antibody Drug Conjugate, ADC),由三个部分所组成:

(1)人源化抗HER2 之IgG1单株抗体(monoclonal Antibody, mAb),其胺基酸序列与trastuzumab相同; 以共价键结合至

(2)拓扑异构酶I (topoisomerase I) 抑制剂(DXd), DXd是一种exatecan衍生物; 中间由

(3)四胜肽可裂解连接符做连结。Deruxtecan系指连接符与DXd的组成部分。

抗体部份是以DNA重组技术,在中国仓鼠卵巢细胞制造,DXd与连接符则以化学合成方式制造。

每个抗体分子连接约8个deruxtecan分子。

优赫得(ENHERTU)在台湾的适应症:

转移性乳腺癌

HER2阳性

单独使用于具有无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌,且曾于以下状况接受过抗HER2疗程的成人病人:

• 转移性癌症治疗;或
• 术前或术后辅助治疗,且于治疗期间或完成治疗后 6 个月内癌症复发。

HER2弱阳性 (HER2-low)

单独使用于具有无法切除或转移性HER2弱阳性(IHC 1+或IHC 2+/ ISH-)乳腺癌,且曾接受过针对转移性乳腺癌之化学疗法,或在进行辅助化疗(adjuvant chemotherapy)期间或完成辅助化疗后6个月内癌症复发的成人病人。

说明:激素受体阳性(HR+)的乳腺癌病人应曾接受过激素疗法,除非病人不适合接受激素疗法。

优赫得(ENHERTU)使用时候的特殊警语

1. ENHERTU®不可与trastuzumab或trastuzumab emtansine相互替代。

肺毒性:ENHERTU®使用经验中曾通报间质性肺病(ILD)及肺炎(pneumonitis)案例(含致命案例),应监测并立即调查征兆及症状如咳嗽、呼吸困难、发烧及其他新发生或恶化的呼吸道症状。如有发生第2级以上ILD/肺炎,请永久停药。告知病人此项风险并须立即通报症状。

2.左心室功能不全: 在抗HER2疗法中,曾观察到左心室射出分率(LVEF)降低的案例。应在初次施用ENHERTU®之前,及在治疗期间视临床需求定期评估LVEF。若发生LVEF 降低应以中断治疗进行处理。若确认LVEF低于40%,或相较于基期的绝对下降量大于20%,应永久停用ENHERTU®。发生症状性郁血性心脏衰竭(CHF)的病人,应永久停用ENHERTU®。

3.胚胎-胎儿毒性: 怀孕期间暴露于ENHERTU®可能导致胚胎-胎儿伤害。告知病人此项风险并须采取有效的避孕措施。

ENHERTU的用法用量

为了避免用药错误,请务必检查药瓶标签,确认所制备和施用的药品为ENHERTU® (trastuzumab deruxtecan)而非trastuzumab或trastuzumab emtansine。

ENHERTU®不可与trastuzumab或trastuzumab emtansine相互替代。

筛选HER2弱阳性转移性乳腺癌的病人

依据肿瘤的HER2表现为IHC 1+或IHC 2+/ISH-筛选出无法切除或转移性ER2弱阳性乳腺癌病人以接受ENHERTU®治疗。

施用方式

ENHERTU®供静脉输注使用。必须由专业医疗人员进行配制与稀释,并以静脉输注施用。

ENHERTU®不可采取静脉推注(push)或快速灌注(bolus)的方式施用。

初次给药应以90分钟静脉输注施用。若前次输注耐受良好,后续的ENHERTU®剂量可以30分钟输注施用。

若病人出现输注相关症状,应降低ENHERTU®的输注速率或中断输注。若发生严重输注反应,应永久停用ENHERTU®。

输注前用药

ENHERTU®会致吐,包括延迟性恶心和/或呕吐。每次施用ENHERTU®前,建议预先给予病人两种或三种药物的复合用药方案 (例如: dexamethasone加一种5-HT3受体拮抗剂和/或一种NK1受体拮抗剂,亦可使用其他适用药物),以预防化疗引起的恶心与呕吐。

剂量

ENHERTU®的建议剂量为5.4 mg/kg,每3周以静脉输注给药(21天为一周期),直到疾病恶化或发生无法耐受的毒性为止。

优赫得(ENHERTU)的剂量调整

不良反应的处置可能包含暂时中断治疗、调降剂量或停止ENHERTU®治疗,指导原则提供如表1和表2。

调降剂量后不应再调升ENHERTU®剂量。

表1:剂量调降时程

表2:因不良反应而调整剂量

延迟或遗漏剂量

若延迟或遗漏预定剂量,应尽速施用,请勿等到下次预定周期。应调整用药时程以维持各剂量间3周的间隔。应以病人在最近一次输注时可耐受的剂量和速率输注施用。

调制方式

不兼容性

无兼容性试验,本药品不得与其他药品混用。

不得使用氯化钠溶液配制或稀释输注溶液,因可能导致颗粒形成。

特殊注意事项

为了避免用药错误,请务必检查药瓶标签,确认所制备和施用的药品为ENHERTU® (trastuzumab deruxtecan)而非trastuzumab或trastuzumab emtansine。

应采用适当程序制备此化学治疗药品。应使用适当的无菌技术进行下述配制与稀释程序。

配制(Reconstitution)

• 请于稀释前再配制本品。

完整剂量可能需要不只一个药瓶。应计算所需剂量(mg)、所需的ENHERTU®配制后溶液总体积,以及所需的ENHERTU®药瓶数。

• 每个100 mg药瓶使用一支无菌针筒配制,缓慢将5 mL无菌注射用水注入到每个药瓶中,得到最终浓度为20 mg/mL。
• 轻轻水平旋转(swirl)药瓶直到完全溶解为止。请勿用力摇晃(shake)。
• 检查配制好的溶液是否有颗粒与变色。溶液应为澄清、无色至淡黄色。若观察到可见颗粒或溶液混浊或变色,请勿使用。
• 如未立即使用,配制好的ENHERTU®药瓶从配制起算可储存于2°C至8°C冰箱中最多24小时,避免光线照射。不得冷冻。
• 本药品不含防腐剂,配制好的ENHERTU®药瓶冷藏超过24小时请勿使用。

稀释

• 计算所需的ENHERTU®配制后溶液的体积,加到含有100 mL 5%葡萄糖溶液的输注袋中进行稀释。请勿使用氯化钠溶液。建议使用材质为聚氯乙烯(polyvinylchloride)或聚烯烃(polyolefin)(乙烯和聚丙烯的共聚物)的输注袋。
• 轻轻倒转输注袋以彻底混合溶液。请勿用力摇晃。
• 遮盖输注袋以避免光线照射。
• 如未立即使用,室温下(≤30 oC)最多储存4小时(包括制备与输注),或储存于2°C至8°C冰箱中最多24小时,避免光线照射。不得冷冻。
•  
• 请丢弃药瓶中的残剂。

施用

• 若制备好的输注溶液贮存于冰箱(2°C至8°C),建议施用前让溶液回复室温,避免光线照射。
• 以静脉输注ENHERTU®时,仅可使用0.20或0.22微米的PES或 PS管线过滤器,不可采取静脉推注或快速灌注的方式施用。
• 遮盖输注袋 以避免光线照射。
• 不可将ENHERTU®与其他药品混合,或以相同的静脉管路施用其他药品。

丢弃

本药品不含防腐剂,仅供单次使用。

请丢弃药瓶中的残剂。

特殊族群的优赫得(ENHERTU)用法与用量

年⻑者

年满65岁以上的病人不需调整ENHERTU®剂量。

在接受ENHERTU® 5.4 mg/kg治疗的883位乳腺癌病人中,22.3%的病人为65岁或以上,3.6%的病人为75岁或以上。临床试验中未观察到疗效因年龄而有差异。在65岁以上病人观察到的第3-4级不良反应发生率(50.3%)高于较年轻的病人(42.0%)。

儿童族群

尚未确立在儿童与未满18岁青少年中的安全性与疗效,因无儿童族群之相关使用经验。

肾功能不全族群

轻度(肌酸酐清除率[CLcr] ≥ 60且< 90 mL/min)或中度(CLcr ≥ 30且< 60 mL/min)肾功能不全的病人不需调整剂量。重度(CLcr < 30 mL/min)肾功能不全病人的数据不足,尚无法提出剂量调整建议。

在中度肾功能不全的病人中,观察到第1级和第2级间质性肺病(ILD)/肺炎(pneumonitis) 导致治疗中断的发生率较高。中度或重度肾功能不全的病人应仔细监测包含间质性肺病(ILD)/肺炎(pneumonitis)等不良反应。

肝功能不全族群

轻度(总胆红素 ≤ 正常值上限 [ULN] 及任何天门冬胺酸转胺酶 [AST]数值 > ULN,或总胆红素 >1至1.5倍ULN及任何AST数值)肝功能不全病人不需调整剂量。

中度 (总胆红素> 1.5至3倍ULN及任何AST数值)肝功能不全病人,无足够数据可提出剂量调整建议,使用于中度肝功能不全病人时应仔细监测。尚无重度 (总胆红素> 3至10倍ULN及任何AST数值) 肝功能不全病人的资

料。

还需要注意的事项

间质性肺病(Interstitial lung disease, ILD) /肺炎(Pneumonitis)

ENHERTU®使用经验中曾通报间质性肺病(ILD)和/或肺炎(pneumonitis)案例。曾观察到致命的结果。

应指示病人立即通报咳嗽、呼吸困难、发烧和/或任何新发生或恶化的呼吸道症状。应监测病人是否出现ILD/肺炎的征兆和症状。若有ILD/肺炎的证据应立即调查。疑似发生ILD/肺炎的病人应以放射学影像评估,以计算机断层扫描检查为佳。应考虑咨询胸腔科医师。对无症状(第1级)的ILD/肺炎,考虑以皮质类固醇治疗(如:≥ 0.5 mg/kg/day的prednisolone或等效药物)。应暂停使用

ENHERTU®直到恢复至第0级为止,并可根据表2中的指示重新开始治疗。

对症状性ILD/肺炎(第2级或以上),应立即开始全身性(systemic)皮质类固醇治疗(如:≥ 1 mg/kg/day的prednisolone或等效药物),持续至少14天,再以至少4周时间逐渐减少皮质类固醇剂量。诊断出症状性(第2级或以上) ILD/肺炎的病人应永久停用ENHERTU®。

有ILD/肺炎病史或中、重度肾功能不全的病人可能具有较高发生ILD/肺炎的风险,应仔细监测。

在临床试验中,接受5.4 mg/kg ENHERTU®的883位乳腺癌病人中,经由审查委员会(ILD Adjudication Committee)确认发生ILD且判断与ENHERTU®治疗相关的病人比例为12.7%,大部分的ILD案例为第1级 (3.2%)、第2级 (7.4%)或第3级 (1.0%),有1.1%病人发生第5级事件。至首次发生的时间中位数为5.5个月(范围:0.9至23.3)。

在亚洲受试者 (n= 383),经由审查委员会确认发生ILD且判断与ENHERTU®治疗相关的病人比例为14.4%。所有案例皆为第1级 (6.0%)、第2级(7.8%)或第3级 (0.5%)。没有第5级通报案例。至首次发生的时间中位数为6.7个月 (范围:1.2至23.3)。

嗜中性白血球减少症

在ENHERTU®的临床试验中曾通报嗜中性白血球减少症的案例,包括发热性嗜中性白血球减少症(febrile neutropenia)。应在ENHERTU®初次与每剂施用前,及视临床需求,监测全血球计数。

根据嗜中性白血球减少症的严重度,可能需要中断或调降ENHERTU®剂量。在临床试验中(n=883),接受5.4 mg/kg ENHERTU®的病人, 36.0%曾通报嗜中性白血球减少症,17.2%为第3或第4级,至首次发生的时间中位数为1.4个月(范围: 1天至24.8个月);1.2%病人曾通报发热性嗜中性白血球减少症。在亚洲受试者 (n= 383),45.7%的病人通报嗜中性白血球减少症,23.8%的病人发生第3或4级事件,至首次发生的时间中位数为1.3个月(范围: 8天至24.8个月);1.0%的病人通报发热性嗜中性白血球减少症。

左心室射出分率降低

在抗HER2疗法中,曾观察到左心室射出分率(LVEF)降低的案例。

应在初次施用ENHERTU®之前,及在治疗期间视临床需求定期评估LVEF。若发生LVEF 降低应以中断治疗进行处理。若确认LVEF低于40%,或相较于基期的绝对下降量大于20%,应永久停用ENHERTU®。发生症状性郁血性心脏衰竭(CHF)的病人,应永久停用ENHERTU®。

在临床试验中(n=883),3.9%以ENHERTU® 5.4 mg/kg治疗的病人通报了LVEF降低。

ENHERTU®不曾在具有临床上显著的心脏疾病史病人、及治疗前LVEF已低于50%的病人中进行治疗试验。

胚胎–胎儿毒性

ENHERTU®施用于怀孕女性可能导致胎儿伤害。在上市后报告中,怀孕期间使用trastuzumab(一种HER2受体拮抗剂)曾导致羊水过少的案例,发生致命性肺发育不全、骨骼异常与新生儿死亡。根据动物研究发现与作用机制,ENHERTU®的拓朴异构酶I抑制剂成分(DXd)施用于怀孕女性亦可能导致胚胎-胎儿伤害。

初次施用ENHERTU®前应确认具生育能力之女性的怀孕状态。应告知病人药物对于胎儿的潜在风险。应指示具生育能力之女性于治疗期间以及最后一剂ENHERTU®施用后至少7个月内使用有效的避孕措施。应指示男性病人,如果有具生育能力的女性伴侣,在ENHERTU®治疗期间及最后一剂ENHERTU®施用后至少4个月内,应使用有效的避孕措施。

操作机械能力

不预期ENHERTU®会影响病人驾驶或操作机器的能力。由于有发生如疲倦、头痛与眩晕等不良反应的潜在可能,应指示病人在驾驶或操作机器时格外小心。

特殊族群使用优赫得(ENHERTU)需要注意的事项

怀孕

具生育能力之女性

初次施用ENHERTU®前应确认具生育能力之女性的怀孕状态。

男性和女性避孕

具有生育能力的女性,于ENHERTU®治疗期间以及最后一剂药物施用后至少7个月内,应使用有效的避孕措施。

男性病人如果有具生育能力的女性伴侣,在ENHERTU®治疗期间及最后一剂药物施用后至少4个月内,应使用有效的避孕措施。

尚不清楚精液中是否存在trastuzumab deruxtecan或其代谢物。在开始治疗之前,应建议男性病人就精子的储存寻求咨询。男性病人在治疗期间以及接受最后一次ENHERTU®后至少4个月内不得冷冻或捐献精子。

怀孕

ENHERTU®施用于怀孕女性可能导致胎儿伤害。目前并无ENHERTU®使用于怀孕女性的数据。

然而,在上市后报告中,怀孕期间使用trastuzumab (一种HER2受体拮抗剂)曾导致羊水过少的案例,发生致命性肺发育不全、骨骼异常与新生儿死亡。根据动物研究发现与作用机制,ENHERTU®用于怀孕女性,可预期因其中的拓朴异构酶I抑制剂成分(DXd)导致胚胎-胎儿伤害。

未曾对trastuzumab deruxtecan进行动物生殖或发育毒性试验。根据一般动物毒性试验的结果,trastuzumab deruxtecan与DXd对于快速分裂的细胞(淋巴/造血器官、小肠或睪丸)具有毒性,DXd具有基因毒性,显示其有胚胎毒性与致畸胎性的潜在可能。

不建议施用ENHERTU®于怀孕女性,应在病人怀孕前告知病人药物对于胎儿的潜在风险。发现怀孕的女性必须立即联络医师。若女性于ENHERTU®治疗期间或最后一剂ENHERTU®后7个月内怀孕,建议进行密切监测。

哺乳

目前未知ENHERTU®是否会分泌至人体乳汁中,亦未知对哺乳婴儿可能造成的影响。也因为哺乳婴儿有发生严重不良反应的潜在可能,因此女性应于初次施用ENHERTU®前停止哺乳。女性可于结束治疗7个月后开始哺乳。

有生育能力的女性与男性

生育力

未曾对trastuzumab deruxtecan进行生育力试验。根据动物毒性试验的结果,ENHERTU®可能使男性生殖功能与生育力受损。

肝功能不全

中度或重度肝功能不全的病人

中度肝功能不全病人的数据有限,尚无重度肝功能不全病人的数据。由于代谢和胆汁排泄是排除

ENHERTU®中的拓扑异构酶I抑制剂成分(DXd)的主要途径,对于中度和重度肝功能不全的病人,应谨慎施用ENHERTU®

优赫得(ENHERTU)与其他药物的交互作用

其他药品对于ENHERTU®药物动力学的影响

体外试验显示,ENHERTU®的拓朴异构酶I抑制剂成分(DXd)为P-醣蛋白(P-gp)、OATP1B1、OATP1B3、MATE2-K、MRP1与BCRP的受质。

并不预期会与MATE2-K、MRP1、P-醣蛋白(P-gp)、OATP1B1或BCRP运输蛋白抑制剂之药品产生具

临床意义的交互作用。

并用ritonavir (一种OATP1B/CYP3A双重抑制剂)或itraconazole (一种强效CYP3A抑制剂)并未导致ENHERTU®或DXd的暴露量出现具临床意义的增加。并用ENHERTU®与OATP1B或CYP3A抑制剂之药品时不需调整剂量。

ENHERTU®对于其他药品药物动力学的影响

体外试验显示 DXd不会抑制主要的CYP450酵素,包括CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6与3A;也不会诱导CYP1A2、CYP2B6与CYP3A。

体外试验显示ENHERTU®的DXd不会抑制OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、MATE1、MATE2-K、P-gp、BCRP或BSEP运输蛋白。

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