文:中西医肿瘤专科 陈骏逸医师
这是一篇2022年发表于肿瘤免疫学期刊的研究报告。
先告诉各位结论:
目前新的研究数据表明，常使用的胃药之一的质子帮浦抑制剂(医学上简称PPI)，使用该类药物会让口腔微生物转移到肠道，如此会让癌症患者的免疫检查点抑制剂的免疫治疗疗效产生负面的影响。然而，目前还没有有效的治疗方法可以恢复因此所造成免疫治疗的疗效降低。
为了解决这个问题，日本熊本大学的研究团队回顾性分析了 118 名接受免疫检查点抑制剂之免疫治疗的晚期或复发性非小细胞肺癌患者，并通过 16S 巨观基因组学得测序分析了其中 80 名肺癌患者的粪便样本。 发现使用益生菌MIYARISAN (活性的益生菌，其成份为宫入菌-Clostridium butyricum， MIYAIRI 588，CBM588，台湾称为妙利散)的丁酸梭菌疗法，证明了MIYARISAN确实可以提高免疫治疗在肺癌的疗效。
而日本熊本大学的研究团队更进一步探讨了MIYARISAN 到底是如何影响免疫检查点抑制剂的治疗疗效，以及如何去影响接受 PPI 治疗的肺癌患者其体内的肠道微生物群。
研究团队发现PPI 治疗确实会显著降低了肺癌免疫治疗的疗效，然而，服用益生菌Miyarisan却可以显著恢复了免疫检查点抑制剂被PPI药物所降低的疗效，并提高患者的存活率。
此外，使用益生菌Miyarisan后反而会延长了同时接受 PPI 和抗生素治疗的患者的总体生存期，因为过去该团队也发现抗生素的使用也会降低免疫检查点抑制剂的治疗疗效。
而肺癌患者的粪便分析表明，PPI 使用者其体内有害的口腔相关致病菌的丰度会比较高，而对于免疫治疗有益的肠道细菌其丰度反而比较低。 相较之下，使用益生菌Miyarisan患者的肠道内潜在有害的口腔相关细菌其相对丰度因而会减少。
日本熊本大学研究团队的研究表明，透过益生菌Miyarisan的定植可以增加共生的微生物群，可能能够提高需要使用PPI 药物的癌症患者的免疫治疗的效果，突显出了肠道内的口腔相关微生物群，似乎可以作为癌症免疫疗法新治疗靶点的潜力。
酪酸菌为人体肠道正常菌群之一，约有700多株，其中安全性高且具有治疗效果的菌株编号为第588株，称为宫入菌(CBM 588)，也称之为丁酸梭菌(Clostridium butyricum)。丁酸梭菌是一种梭状芽孢杆菌，也称丁酸菌，在细菌学分类上归属于梭菌属。1933年由日本千叶医科大学宫入近治博士首先发现Clostridium butyricum，因此，又名宫入菌(MIYAIRI 588株)。 而妙利散内含有Clostridium butyricum。
丁酸梭菌能够代谢肠道内的植物纤维进而产生短链脂肪酸。丁酸梭菌能通过调节胃酸、肠液和胆汁，抑制多种致病菌生长和繁殖，且能促进大肠上皮细胞增殖，有利于损伤肠道上皮细胞的修复，平衡肠道菌丛生态等功能。
丁酸梭菌已被广泛用于防治肠道菌群失调所致的急慢性腹泻、抗生素相关性肠炎、便秘或腹泻便秘交替症、胃十二指肠溃疡合并幽门螺旋杆菌感染、过敏性肠道激躁症后群(IBS)等疾病，在日本被用于免疫调节以及癌症辅助治疗。
免疫检查点抑制剂现在已经成为癌症治疗的新支柱，开启了癌症治疗的新纪元。 目前为了克服免疫检查点抑制剂治疗的抗药性，已经进行了广泛的研究工作。
越来越多的证据表明，肠道微生物群会影响癌症患者对免疫检查点抑制剂的治疗反应。
调节肠道微生物群，已在经临床前的小鼠肿瘤模型和癌症患者中进行了研究。有趣的是，临床研究报告称，从对免疫检查点抑制剂治疗有反应的癌症患者身上所收集的粪便，透过免疫检查点抑制剂有效者的粪便微生物群，移植到免疫检查点抑制剂无效者，好来调整其肠道微生物群，反而会使晚期黑色素瘤对免疫检查点抑制剂无效患者，抗药性的逆转。这些研究的发现在在都支持通过使用生物治疗性的活细益生菌，来调节癌友的肠道微生物，进而可以克服对免疫检查点抑制剂的原发性和后天性的耐免疫抗药性。
许多研究反复的证明，抗生素会引起的肠道微生物组成产生不利人体的变化，医学上称为“菌群失调”，如此是会损害患者对免疫检查点抑制剂的治疗反应，证明完整的肠道微生物群对于提高免疫检查点抑制剂的疗效是至关重要的。所以调整肠道微生物群已然成为癌症治疗的一个有吸引力的治疗靶点。
胃药PPI是用于抑制胃酸产生、和治疗胃食道逆流症和胃溃疡等胃肠道疾病的药物，目前认为其也会影响肠道微生物群的完整性，造成肠道生态失调。而PPI 在癌友的范围内经常被过量的使用。
针对 PPI 使用者的粪便分析发现了，多种与癌症发展相关的口腔细菌。一些回顾性的研究报告也发现 PPI 之间可能与非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者接受免疫检查点抑制剂治疗后总体生存期较差有关。然而，PPI 使用对免疫检查点抑制剂疗效不利影响之间关联的潜在机制，目前尚未阐明 。此外，对于同时接受 PPI 或抗生素的癌症患者，没有有效的治疗方法可以逆转这两类药物对免疫检查点抑制剂疗效的降低。
在接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者中，透过定植特定菌种来调节肠道微生物群的临床价值，在很大程度上仍然是未知的。而丁酸梭菌是一种产生丁酸盐、形成孢子的厌氧菌，本来就存在于健康的人类和动物的肠道，以及包括土壤和蔬菜在内的环境中。且丁酸梭菌在肠道感染、大肠激躁症候群、发炎性肠病和代谢性疾病等肠道菌群生态失调相关的疾病中，具有潜在的保护作用，而且已经被研究且安全地在日本用于临床辅助治疗上已有数十年的历史。
此外，越来越多的证据表明:丁酸梭菌可以藉由短链脂肪酸 (SCFA)、丁酸盐和乙酸盐的产生，来调节宿主的免疫力。且在 2020 年，日本熊本大学的研究团队报告了透过使用益生菌Miyarisan，增强晚期肺癌患者免疫治疗的疗效。目前也有一项随机分配性的早期临床试验，于转移性肾细胞癌患者中正在探讨益生菌Miyarisan 在肾癌双免疫疗法nivolumab/ipilimumab 的价值，初步结果益生菌Miyarisan具有调节肠道微生物的能力组，并且可以增强肾癌双免疫疗法的治疗反应。
益生菌之一的假长双歧杆菌 (Bifidobacterium pseudolongum)可以透过产生肌苷来增强免疫检查点抑制剂的疗效；而益生菌Miyarisan也可以透过调节肠道微生物组的组成，来增加癌症患者中假长双歧杆菌的驻留。Dizman 和 Meza 等人的研究表明，双歧杆菌在接受益生菌Miyarisan治疗的肺癌患者中，其假长双歧杆菌的肠道驻留会趋于增加，这些证据都支持了益生菌Miyarisan会透过调节肠道微生物群来提高免疫检查点抑制剂的疗效。
益生菌Miyarisan会将膳食纤维发酵成丁酸盐(酪酸，butyrate)，而丁酸盐可以促进肠道上皮屏障的功能，并具有有效的表观遗传基因调节的活性。另外，丁酸盐可以增强与活化的 免疫CD8+ T 细胞的记忆潜能。且研究也发现免疫检查点抑制剂疗效较好的癌症患者，粪便中有较高浓度的丁酸盐，且其浓度与更优质的疗效有显著相关性。但还需要前瞻性研究去评估粪便丁酸盐浓度，与接受免疫检查点抑制剂 时候，合并或不合并使用益生菌Miyarisan治疗的癌症患者，其生存获益之间的关联。
而产生 IFN-γ 的 CD4+ T 辅助细胞 1 (Th1) 细胞在抗肿瘤免疫中，也发挥了关键的作用， IFN-γ 本身俱有抗癌的作用，并可以刺激肿瘤特异性的细胞毒杀性 T 细胞。最近的一项临床前研究证实益生菌Miyarisan治疗在困难梭菌感染期间，确实具有免疫调节作用，且可以增加 Th1 细胞。益生菌Miyarisan治疗 可能影响免疫检查点抑制剂治疗后所释放的 T 细胞，并且可以因此诱导Th1 细胞的促进生成，从而增强免疫检查点抑制剂的临床活性。 积累的证据值得在临床环境中进一步研究。
总之，日本熊本大学研究团队的研究结果，支持使用益生菌Miyarisan的辅助疗法，可以协助恢复需要接受 PPI药物的癌症患者，但因PPI所因此降低免疫检查点抑制剂的临床疗效，为益生菌Miyarisan的辅助疗法与免疫疗法相结合提供了理论依据，尤其是在接受 PPI 或是 PPI 加抗生素治疗的癌症患者。
肠道与口腔相关的微生物群可能是癌症免疫疗法的潜在新治疗靶点。
尽管该研究还是有一定的局限性，但日本熊本大学研究团队的研究结果提供了第一个实证证明可以透过益生菌Miyarisan的使用，来操纵肠道的共生微生物群，进而在这群因药物导致肠道菌群失调的癌症患者中，提高免疫疗法的治疗效果或是恢复免疫疗法本该发挥的治疗效果。
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