文:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师
癌症免疫治疗药物主要有PD-L1与PD-1免疫检查点抑制剂两大类。
大家可能觉得，这两种药物其实是针对同一免疫通路的两个作用点，机制上似乎是一致的。
其实不然，两者之间存在着一定的区别，
无论是在药物设计、作用机制到临床疗效，甚至抗药性的处理上都有不同之处。今天就全面给大家分析PD-1与PD-L1之间的不同。
PD-1（全名是programmed cell death protein 1，中文叫程序性死亡受体1型)，是活化的T细胞表达的免疫检查点受体，是一种重要的免疫抑制分子。
PD-1透过向下调节免疫系统对人体细胞的反应，以及通过抑制T细胞的炎症活动来调节免疫系统并促进自身耐受。可以藉此机制来预防自体免疫疾病，但它也可以防止免疫系统去杀死癌细胞。
PD-1可以在T细胞、B细胞等免疫细胞表面表达。
不过在T细胞未活化时，几乎是不会表达PD-1的，只在T细胞活化之后，PD-1才表达在T细胞表面。
PD-L1是PD-1的配体，PD-L1与抑制免疫系统是有关连的，可以传导免疫抑制性的信号。而狡猾的癌细胞会表达出PD-L1，一旦PD-1和PD-L1结合后，便会向T细胞传递负向调控信号，导致T细胞无法识别癌细胞，癌细胞从而实现“逃脱免疫” 的不可能任务。
PD-L1除了会表达在癌细胞的表面，癌细胞达成免疫逃逸的任务。还会在IFN-γ刺激下，表达在抗原呈递细胞（树突细胞、巨噬细胞等），以及血管内皮细胞的表面。
癌症免疫治疗药物中的PD-L1与PD-1免疫检查点抑制剂，透过阻断PD-1/PD-L1途径的治疗，目前已经成为癌症免疫治疗的焦点。PD-L1与PD-1免疫检查点抑制剂会阻断PD-1与PD-L1的结合，进而恢复T细胞的抗肿瘤活性，进而重新激活T细胞，杀伤癌细胞。一旦抗肿瘤免疫机制重新建立，就可以产生持久的抗肿瘤效应。
PD-L1与PD-1免疫检查点抑制剂有何差异?
- 药物结构不同
PD-1免疫检查点抑制剂大多为IgG4抗体，药物作用在T细胞，PD-1免疫检查点抑制剂影响的是免疫T细胞的功能。IgG4抗体结构稳定性较差，因此几乎所有的PD-1抑制剂会进行了修饰增加稳定性。而不够完美的修饰，可能会导致不良反应的发生。
PD-L1免疫检查点抑制剂大多为IgG1抗体，药物作用在癌细胞，PD-L1免疫检查点抑制剂影响的是癌细胞。IgG1抗体是药物最常用的单株抗体，半衰期长，稳定性好。
- 作用机制不同
PD-1免疫检查点抑制剂与T细胞表面的PD-1相结合，阻断PD-1：PD-L1/PD-L2的结合，解除对T细胞活化和增殖的抑制，使肿瘤特异性T细胞恢复成活化的状态，恢复T细胞的杀伤功能；PD-1免疫检查点抑制剂同时阻断了T细胞表面的PD-1与免疫细胞表面的PD-L1、PD-L2结合，可能会增加潜在自身免疫反应风险。
反观PD-L1免疫检查点抑制剂相比PD-1抑制剂，该药物会同时结合肿癌细胞与抗原呈递细胞表面的PD-L1，整体免疫疗效更强，恢复T细胞介导的抗肿瘤免疫作用，且不影响PD-L2的生理功能。
PD-L1免疫检查点抑制剂具有阻断癌细胞表面PD-L1与T细胞表面B7-1的结合能力，较为有利于全面启动T细胞；抑制树突状细胞表面的B7-1分子与T细胞上自身高表达的PD-L1结合，可以解除树突细胞的自我抑制，进一步强化抗癌免疫反应；PD-L1免疫检查点抑制剂会定向阻断PD-L1与PD-1的结合，进而保留巨噬细胞PD-L2的生理功能，避免免疫性肺炎等不良反应的发生。
- 免疫不良反应不同
PD-L1免疫检查点抑制剂与PD-1抑制剂相比，PD-L1免疫检查点抑制剂的3级以上不良反应的发生率较低，可能和PD-L1免疫检查点抑制剂还保留了PD-L2通路有关，维持巨噬细胞PD-L2的局部稳定状态，减少相关不良反应的发生。
- 针对具有EGFR/ALK突变的非小细胞肺癌之疗效不同
EGFR/ALK突变的肺癌，并不适合使用免疫治疗，不仅疗效低，而且还容易出现肿瘤超进展、严重不良反应等负面情况。而对该类肺癌患者使用PD-L1免疫检查点抑制剂进行免疫治疗，却能明显获益。
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