静脉输注脂质体阿霉素(Pegylated Liposomal Doxorubicin )既保留了传统化疗-阿霉素(Doxorubicin)的抗癌疗效,但却同时可以减轻阿霉素(Doxorubicin)的许多且常见的不良反应。通过脂质体递送的这种形式,将阿霉素(Doxorubicin)缓慢释放到正常组织细胞中,可以大幅减少阿霉素(Doxorubicin)的严重脱发、恶心和呕吐、心脏毒性和骨髓抑制毒性的可能性。且不慎外漏时也不会造成像阿霉素化疗药物的皮肤腐蚀性。
传统化疗-阿霉素的外渗会导致局部组织坏死,在某些严重情况下,会需要手术切除和皮肤移植。 脂质体阿霉素已经被证明是缺乏发泡特性,脂质体阿霉素已被归类为刺激物。在脂质体阿霉素外渗的患者中,仅观察到外渗导致局部刺激,轻微的水肿和红斑,没有长期的后遗症。
输注脂质体阿霉素可以藉由减少药物的剂量或增加给药间隔,来减轻掌跖红肿(简称手足反应)。许多脂质体阿霉素的不良反应具有可以预测的特征、并且是可以处置的。由于脂质体阿霉素的总体毒性较少,让其就显然比起传统化疗阿霉素而言,脂质体阿霉素可能更适合用于多药物联合的化疗方案。
心脏毒性是传统化疗-阿霉素的累积性、剂量限制性的毒性。 当接受阿霉素累积剂量(与给药方案无关) 超过450 mg/m2的患者中,会有 5%患者出现充血性心脏的衰竭。在 600 mg/m2 的累积剂量水平下,心脏衰竭的发生率更高达20% 至 25%。 心毒性主要肇因于氧自由基的形成,氧自由基会导致心肌细胞膜的脂质过氧化、心肌病变,最后导致心脏衰竭。而脂质体阿霉素确实可以显著降低心脏毒性的发生率,即使累积剂量超过 550 mg/m2。
输注脂质体阿霉素患者中分别有 17% 和 8% 的患者会出现恶心和呕吐。在输注后的第二天或第三天,这些患者中只有不到 5% 只出现恶心而没有呕吐。这种延迟发作的恶心,可能与脂质体阿霉素的血浆半衰期较长有关,且是阿霉素(Doxorubicin)从脂质体缓慢释放到血液循环中所导致的。
根据我们自己和其他人的经验,当脂质体阿霉素用于治疗实体肿瘤的患者时,腹泻似乎不是一个重大问题。
AIDS相关的卡波西是恶性肉瘤患者接受脂质体阿霉素的化疗中,有 5.5% 会发生口腔念珠菌性粘膜炎。这种不良反应在实体瘤患者使用脂质体阿霉素中,发生率较高,可能代表潜在疾病过程的表现。
其他口腔粘膜炎最常出现于脂质体阿霉素治疗的第 1 或第 2 疗程后。似乎每个疗程的脂质体阿霉素平均剂量越高,患者患口腔炎的可能性就越大。事实上,每个脂质体阿霉素的平均药物剂量会显著影响到首次发生口腔炎的时间。
白血球减少症是脂质体阿霉素最常见的血液学毒性。但其对骨髓的抑制在白血球生长因子的支持下是可处置得来,且很少有患者因中性白血球减少症而停止治疗,且没有累积性骨髓抑制的迹象。而与脂质体阿霉素治疗相关的贫血通常是轻微的。
阿霉素(Doxorubicin)会造成明显的脱发,然而,脂质体阿霉素通常只会引起轻微的脱发,其脱发的总发生率为 8.9%。
脂质体阿霉素治疗常见的剂量限制性不良反应就是掌跖感觉红肿(或称为手足症候群)。虽然在大多数情况下,手足症候群的反应是轻微的,并且在一到两周内就会消退,但它也可能是严重的且让人衰弱,需要中断脂质体阿霉素的治疗。症状包括受压力处的皮肤出现对称性发红,以及较少见的手和脚肿胀。压力点的皮肤,最明显的是手掌和脚底,但在其他压力敏感区域也很明显,主要是小毛细血管破裂和阿霉素(Doxorubicin)局部外渗到相邻的皮下组织所导致。另外脂质体可能通过毛细血管后的小静脉渗出到皮肤中,这些小静脉靠近角质形成细胞,当它们滞留在血管壁附近,并存在很长的一段时间,会缓慢释放其内容物,造成暴露到的角质形成细胞出现非特异性发炎症和受损。
脂质体阿霉素的治疗剂量和频率,与掌跖红肿发生率和严重程度之间有密切的关系。当脂质体阿霉素的治疗起始剂量为 50 毫克/平方米或更高,患者会较易出现掌跖红肿。然而,每 4 周注射剂量为 45 毫克/平方米的脂质体阿霉素,反而显著降低了掌跖红肿的发生率。在这个剂量水平下,没有患者出现严重等级的掌跖红肿。然而在出现 1 级或 2 级掌跖红肿毒性的最初迹象时,就停止脂质体阿霉素的治疗,而不是让其朝向严重等级的毒性发展。
对狗的研究发现,掌跖红肿的发生率和严重程度与给药间隔有直接相关性。因为从皮肤上清除 脂质体阿霉素,至少需要 3 周,如果脂质体阿霉素的给药频率高于每 3 周一次,则可能会发生脂质体阿霉素的蓄积性皮肤毒性。
预防手足红肿反应的最初发生,并在出现手足红肿反应后立即给予适当治疗至关重要。应鼓励脂质体阿霉素治疗期间,患者应该穿宽松的鞋子和衣服,以及避免可能导致毛细血管损伤的剧烈活动。冰敷手与足掌心可以藉由诱导血管收缩和减轻发炎反应,来预防手足红肿反应。也有人建议使用自由基清除剂,例如pyridoxine.。
接受静脉输注脂质体阿霉素(Pegylated Liposomal Doxorubicin) 的患者,特别是首次脂质体阿霉素治疗的患者,可能会抱怨突然出现以下一种或多种的症状:潮红、面部肿胀、头痛、背痛、寒战、头晕(这点与轻度低血压的产生有关)、胸部闷痛和喉咙发紧,和呼吸急促等等不良反应。这些不良反应在医学上称为”输注相关的急性反应(Infusion-related acute reactions)”。
这种反应在化疗药物脂质体阿霉素的早期临床药物开发的研究中,首次被发现。当时化疗药物脂质体阿霉素透过” piggyback “给药(也就是将化疗药物脂质体阿霉素药物注入已经有的静脉输液管内),且快速给药。
进一步的临床经验证实,降低脂质体阿霉素的脂质体药物颗粒进入血流的速度,就会降低这种毒性。
如果使用的中央静脉输液管(例如:Port-A)输送脂质体阿霉素化疗药物,由于药物进入血液循环的速度较周边静脉给予更快,所以输液相关的急性反应可能会更频繁地出现。
脂质体阿霉素的输液相关急性反应基本上是很少发生,会发生的话,最有可能出现在第一次输注时,如果首次治疗没有出现,则在随后的疗程中往往就不会发生。
一项大型研究中, 705 名使用脂质体阿霉素治疗的患者中,仅有 48 名 (比例为6.8%) 中观察到输液相关的急性反应,并且仅在第一个治疗疗程中观察到。
而出现脂质体阿霉素的输液相关急性反应的患者,通常会描述出现类似”龙虾颜色的红” (lobster red),或出现广泛泛红的皮肤颜色,像是极度晒伤。这种潮红并不会瘙痒,虽然它可能会令患者感到担忧,但它通常会在几分钟内消失。
当使用生理食盐水去稀释脂质体阿霉素(也就是用生理食盐水泡置脂质体阿霉素),而不是葡萄糖溶液去泡置时,也会观察到了脂质体阿霉素的输液相关急性反应的现象,而且即使用生理盐水冲洗静脉输液管时,也有可能导致脂质体阿霉素的输注相关急性反应的发作。
幸好,若是以相同的脂质体阿霉素剂量去再次地重新挑战(Rechallenging),患者通常不会再次发生该现象,所以不需要因为输注相关急性反应,就中断原本的药物治疗。
因此,脂质体阿霉素的输注相关急性反应被称做是“假性的过敏”反应,因为重新挑战、再次用药,是可以改善输注相关的急性反应。然而,虽然输注相关急性反应看起来很像是组织胺的效应,但显然的是其与组织胺的释放并无关系。
要如何避免脂质体阿霉素的输注相关急性反应呢?
通常可以通过降低脂质体阿霉素的输注速度,以及在输注的头1个小时内只给药前 25% 的药物剂量,然后剩余的剂量在接下来的 1-1.5个小时内给药。
之后所有随后的疗程,脂质体阿霉素的输注都可以在 1-2 小时内提供总剂量。
根据研究报导,抗组织胺药物Diphenhydramine 和外用类固醇药膏,可以有效缓解输液相关的局部反应。
此外,脂质体阿霉素的药物应在葡萄糖溶液中进行预稀释,尽量减少不良的混合,以及降低输注速度,与避免脂质体阿霉素以更加浓缩的形式,“流入”输注管线的机会。

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