文: 癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师
复发或转移性子宫内膜癌的中位存活期是比较短，平均为12至15个月。
对于大多数复发或转移性子宫内膜癌患者来说，都属于不可切除的复发性/转移性疾病，目前建议的第一线治疗是化疗(卡铂和太平洋紫杉醇)。对于荷尔蒙治疗敏感性之复发或转移性子宫内膜癌，会考虑荷尔蒙治疗治疗，通常以黄体素为基础的治疗。
2019最新建议的治疗方向如下:
荷尔蒙治疗
低恶性度、ER阳性患者最有可能从荷尔蒙治疗中获益。虽然一些较老的随机研究表明术后辅助荷尔蒙治疗治疗中使用黄体素没有显著获益，但在治疗转移性疾病的第一线治疗中荷尔蒙治疗是有效的。常用治疗方案包括单用黄体素和交替使用tamoxifen和黄体素。在没有化疗且未经生物标记物选择的患者中，tamoxifen和黄体素交替使用可达27%到33%肿瘤控制率。GOG 119，Megestrol Acetate与tamoxifen交替使用的2期临床试验发现，ERα表达与否是荷尔蒙治疗反应的最强决定因素，而PRα和β与治疗应答无关。
化疗
大多数转移性子宫内膜癌患者都可能接受化疗。GOG 177随机分配263例先前未经治疗的不可切除的3期、4期或复发性子宫内膜癌患者接受doxorubicin和顺铂治疗(AP)与太平洋紫杉醇、doxorubicin和顺铂治疗(TAP)，治疗反应率分别为34%与57%，PFS分别是5.3与8.3个月； OS分别是15.3 与12.3个月。随后，在GOG 209试验中，将卡铂搭配太平洋紫杉醇应用于第一线，对比TAP，这个收录了1381位患者的研究显示适配器铂和紫杉不劣于TAP(HR，1.01)，卡铂和紫杉醇的耐受性优于三药化疗TAP，所以卡铂搭配太平洋紫杉醇目前是为转移性子宫内膜癌化疗的第一线选择。
对于过去曾接受过卡铂和紫杉辅助治疗的患者，如果此刻离过去化疗以来已有相当长的时间，则可以采用过去曾接受过的相同方案。有研究指出，对于无铂间隔时间<6个月、6到12个月、12到13个月和超过24个月的子宫内膜癌患者，对含铂类之化疗的有效率分别为25%、38%、61%和65%。至于其他细胞毒性化疗药物，包括liposomal doxorubicin、Topotecan、pemtrexed和gemcitabine，所有这些药物的有效率大约在4%至12%。
抗HER2靶向治疗
最近一份关于197例晚期/转移性子宫内膜癌的研究显示，HER2基因扩增率为16%，HER2点突变者则较少，其中以浆液和透明细胞型的子宫内膜癌中HER2基因扩增率最高，然而在这种类型肿瘤中是否会受益于HER2的治疗?目前并未定论。
免疫治疗
子宫内膜癌会部分有POLE突变和MSI的情况，这点与祇有大量肿瘤浸润淋巴细胞和新抗原负荷高相关，提示这部分子宫内膜癌对免疫治疗反应可能是良好的。
在子宫内膜癌有MMR缺陷者对pembrolizumab的评估。所有受试者都至少接受过一次先前的治疗且疾病恶化者。15例子宫内膜癌患者中有3名患者完全缓解，5名患者部分缓解。Pembrolizumab目前已经取得FDA加速批准，以治疗MSI或MMR缺失的实体瘤，包括子宫内膜癌。
不幸的是子宫内膜癌中大多数子宫内膜样(72%)和浆液样(98%)型态者，其基因检测后都为缺乏MSI的证据,。KEYNOTE-28研究则是选择PD-L1表达的子宫内膜癌。筛查的子宫内膜癌患中有48%PD-L1呈现表达, 其中大多数患者先前接受过化疗方案，Pembrolizumab治疗后的肿瘤客观缓解率为13%。反应时间也算持久。
至于属于MSS的子宫内膜癌，目前临床试验主要集中在如何增强免疫检查点抑制剂的活性，解套的方法是联合其他药物如化疗、PARP抑制剂或抗血管新生标靶药物，或与其他免疫治疗剂及搭配放射治疗。其中AtTEnd研究是一项双盲、安慰剂对照研究，针对转移性或不可手术性子宫癌或癌肉瘤患者，随机分为卡铂和太平洋紫杉加安慰剂或卡铂、太平洋紫紫杉和atezolizumab治疗，持续到病情进展。lenvatinib加Pembrolizumab 用于先前未接受治疗的子宫内膜癌，无论是MSS或MSI者，其24周的PFS站39.6%，数据也于2019年Lancet Oncology发布，此后KEYNOTE-775则是一项开放、随机试验，lenvatinib加Pembrolizumab与传统化疗做比较。
未来方向
抗血管新生抑制剂
抗血管新生抑制剂在子宫内膜癌治疗中一直具有一定的活性。bevacizumab对子宫内膜癌患者的反应率为14%，6个月PFS为40%，这与任何其他第二线方案相比都还算是不错的。GOG 86P研究发现，与历史对照组相比，增加bevacizumab治疗确实没有改善传统化疗的疗效。相反，另一项随机性的第二期意大利试验MITOEND－2，发现增加bevacizumab治疗确实让PFS从8.7个月显著增加到13个月。
PARP抑制剂
ARID1A缺失会损害同源重组DNA修复，有这个基因缺失会对PARP抑制敏感。目前NRG-GY01研究也正在探讨此一可行性。
PI3K/MTOR/AKT讯号路径:
PTEN和PIK3CA突变在子宫内膜癌中都是非常常见的。mTOR抑制剂everolimus已在GOG 3007是试验进行探讨，收录了没有或接受过一次系统治疗的复发性子宫内膜癌患者。其中在未接受化疗的患者中53%接受everolimus+letrozole治疗的患者和达到RECIST评估下是有反应。但目前mTOR抑制剂试验，都显示即使是先前未接受化疗，everolimus+letrozole治疗也只有适度的活性，肿瘤反应率不超过3成。目前未观察到mTOR抑制剂活性与PTEN或PIK3CA改变之间的关联。此治疗的毒副作用，包括高血糖、皮疹和腹泻。
目前认为子宫内膜癌其实是几种生物学上不同的肿瘤类型。对于早期子宫内膜癌，目前的做法是手术后放疗和/或化疗，主要由标准组织病理学来决定治疗方向，目前有试验如PORTEC IV正在试图探讨结合基因组预测因子，可否减少过度治疗和治疗不足。
晚期子宫内膜癌目前仍然有困难治愈，化疗仍然是大多数患者的主要治疗方法；新的治疗方向包括抗血管生成治疗和PARP抑制剂等。免疫治疗提供MSI或POLE基因突变族群新的治疗选择，目前正试图将用搭配其他疗法与免疫检查点抑制剂，来让免疫治疗扩大到更广泛的子宫内膜癌其
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